Monday, February 7, 2011

farmakokinetika


Farmakokinetik

Definisi:
-          What the body does to a drug
-          Absorption, bioavailability, distribution, metabolism, and excretion
Bioavailabilitas dan bioekivalensi
-          Definisi: ukuran lajudan jumlah obat yang aktif terapetik yang mencapai sirkulasi darah
-          Tujuan: produk obt memenuhi standar yang digunakan dalam identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian
-          Study di lakukan terhadap formula baru dari bahan obat aktif
Availabilitas
-          Relatif: ketersediaan dalam sistemik suatu produk obat di bandingkan terhadap suatu standar yang telah di ketahui
-          AR= [AUC]A/[AUB]B
-          Absolut: membandingkan AUC produk obat yang bersangkutan setelah pemberian oral dan IV
-          AA= [AUC]po/dosis po/[AUC]iv/dosis iv.
Klirens obat
Volume cairan (yang mengandung bat ) yang dibersihkan dari obat persatuan waktu
Laju eliminasi oba dibagi konsentrasi obat dalam plasma pada waktu tersebut.
Mekanisme klirens ginjal
1.Filtrasi glomerulus
Diukur mengunakan obat yang dieliminasi hanya dengan filtrasi (insulin,kreatinin). GFR : 125-130 mL/menit.
2.Sekresi tubular aktif
Perlu pembawa (bisa jenuh)
Energy
Contoh : probenesid dan penisilin.
3.Reabsorpsi tubukar
Obat yang direabsorpsi sempurna , harga klirens mendekati nol. Bila sebagian direabsorpsi harga klirens lebih kecil dari GFR. Reabsorpsi dipengaruhi oleh pH urin dan pKa obat, menentukan persentase obat yang disosisi dan tidak terdisosiasi. pH urin dipengaruhi : makan, patofisiologi, obat lain.
Reabsorpsi
Obat bersifat asam lemah. Obat bersifat basa emah  sangat dipengaruhi oleh pH urin. Laju aliran (1-2 ml/menit) mempengaruhi jumlah reabsorpsi dari obat yang difiltrasi. Obat non polar dan tidak terdisoisasi mengalami reabsorpsi di tubulus ginajl sangat peka terhadap perubahan kec. Aliran urin. Aliran urin yang cepat menurunkan waktu untuk reabsorpsi sehingga menaikan ekskresinya.
Klirens ginjal
Laju filtrasi + laju sekresi à laju reabsorpsi dibagi dengan konsentrasi plasma.
Prinsip farmakokinetik 
Tujuan Pembelajaran: 
1. menjelaskan fisikokimia dan faktor-faktor fisiologis yang mempengaruhi penyerapan obat dari rute enteral dan parenteral administrasi, distribusi mereka di dalam tubuh, dan rute mereka dan mekanisme eliminasi. 
2. menJelaskan bagaimana dosis, bioavailabilitas, tingkat penyerapan, jelas volume distribusi, klirens total, dan eliminasi efek paruh konsentrasi plasma obat setelah adinistration dosis tunggal 
3. menJelaskan faktor yang menentukan waktu-kursus akumulasi sistemik obat diberikan infus atau dosis ganda. 
I. Penyerapan Obat 
A. Transportasi di membran sel 
1. Difusi pasif 
a. Passange melalui membran lipid sel oleh pembubaran pada membran: Tingkat tergantung pada gradien konsentrasi dan lemak; air koefisien partisi obat; tingkat nyata lebih tinggi untuk serikat bentuk elektrolit lemah karena lipophilicity yang lebih tinggi daripada bentuk terionisasi; mematuhi kinetika orde pertama (tingkat transportasi adalah sebanding dengan gradien konsentrasi di situs transportasi). 
b. Filtrasi melalui saluran air di dalam membrans dan antar sel. 
2. Transpor aktif 
a. Passage difasilitasi oleh mekanisme pembawa membran tergantung energi seperti transportasi yang dapat terjadi terhadap gradien konsentrasi; transporter meliputi keluarga protein ATP-dependent, seperti 
- P TB resistensi-glikoprotein (kationik amphipathic dan substrat netral, 170 kD, produk MDR Gane, sensitif verapamil) 
- Protein resistensi terkait TB (MRP1-6, anion organik substrat, 190 KD, probenesid sensitif). 
b. Pameran struktural selektivitas, saturability, persaingan antara analog struktural dan varian genetik. 
c. Situs obat-obatan di mukosa usus (sel ke lumen), endotel kapiler otak dan testis (sel darah), pleksus koroid (CSF untuk darah), pleksus choroids (CSF untuk darah), sel tubular proksimal ginjal (darah ke urin), hepatosit (darah ke empedu), sel tumor (pompa penghabisan). 
d. kinetika Michaelis-Menten mematuhi: jika konsentrasi obat yang cukup tinggi untuk jenuh mekanisme pembawa, kinetika adalah nol-order (laju transportasi konstan) 
3. Endositosis 
a. Passage ke dalam sel dalam membran invagination 
b. Mekanisme penting untuk partikulat dan senyawa molekul tinggi berat badan, seperti protein. 
B. Rute administrasi obat 
1. Umum penentu tingkat penyerapan 
a. Disolusi ke dalam cairan berair di situs absorpsi, kelarutan lipid, gradien konsentrasi, aliran darah di situs absorpsi, luas permukaan penyerapan situs 
b. Pentingnya tingkat-membatasi proses 
2. Oral (p.o) konsumsi 
a. Nyaman rute untuk administrasi yang kuat serta formulasi cair. 
b. variabel tambahan yang mungkin mempengaruhi tingkat dan tingkat penyerapan termasuk disintegrasi dan pembubaran padatan, keasaman isi lambung, laju pengosongan lambung, intraluminal dan mukosa biotransformasi oleh enzim host atau bakteri, isi makanan, dan kehadiran obat lain. 
c. Pertama-pass berlaku: obat diserap lewat melalui sirkulasi portal melalui hati yang mungkin jelas fraksi besar dan dengan demikian menurunkan bioavailabilitas (persen dari dosis yang mencapai sirkulasi sistemik). 
3. Injeksi parenteral 
a. Subkutan (sc) dan intramuskular (im) administrasi: penyerapan lebih luas berat molekul tinggi, molekul polar kemudian dengan rute oral, melalui sirkulasi lympatic; tingkat penyerapan dapat dimanipulasi oleh formulasi, misalnya cepat dari larutan air, lambat dari suspensi atau pelet padat . 
b. intravena (iv) injeksi: bioavailabilitas lengkap; obat-obatan hanya diberikan dalam larutan steril; penting ketika efek langsung diperlukan; peningkatan risiko toksisitas. 
4. paru inhalasi 
a. cepat penyerapan obat dalam bentuk gaseoue, menguap atau aerosol. 
b. penyerapan partikulat / aerosol tergantung pada partikel / ukuran tetesan yang mempengaruhi kedalaman masuk di pohon paru; 1-5 uM partikel mencapai alveolus. 
5. topikal aplikasi 
a. biasanya untuk efek lokal; formulasi patch efek sistemik 
b. penyerapan melalui selaput lendir mungkin cepat. 
c. penyerapan melalui kulit umumnya lambat; ditingkatkan dengan lipophilicity meningkat, dengan kerusakan stratum korneum, dan dengan meningkatnya aliran darah

II. Distribusi obat 
A. Jaringan perbedaan rtates serapan obat 
1. Aliran darah: distribusi terjadi paling cepat ke dalam jaringan dengan aliran darah tinggi (paru-paru, ginjal, hati, otak) dan paling cepat dalam jaringan dengan aliran rendah (lemak). 
2. Permeabilitas kapiler: permeabilitas kapiler adalah tergantung jaringan, distribusi diperingkat SSP relatif lebih lambat karena sambungan yang ketat antara sel-sel endotel kapiler, membran air tidak signifikan pori-pori, disandingkan sel glial sekitar transporter endotelium dan penghabisan dalam endotelium vaskular (penghalang darah otak) kapiler hati dan ginjal lebih berpori. 
B. Perbedaan dalam jaringan / rasio darah pada kesetimbangan 
1. Pembubaran obat lipid larut dalam jaringan adiposa 
2. Pengikatan obat untuk situs intraselular 
3. Plasma protein mengikat, banyak obat yang reversibel berikatan dengan albumin, α1-asam glikoprotein atau protein lain dalam plasma, diperluas secara dari depedent mengikat afinitas, sejumlah situs yang mengikat, dan obat konsentrasi, obat terikat albumin tidak disaring oleh ginjal, glomerulus tetapi mungkin dihapus oleh tubulus proksimal ginjal dan hati, mengikat mengurangi obat gratis yang tersedia untuk distribusi ke jaringan, interaksi obat banyak berdasarkan perpindahan dari situs mengikat. 
C. Tentang Volume distribusi (Vd) 
1. Kompartemen cairan subyek 70-kg dalam liter dan sebagai persen dari berat badan: plasma 3 1 (4%), air ekstraseluler 12 1 (17%), air tubuh total 41 1 (58%). 
2. Estimasi Vd dari konsentrasi plasma ekstrapolasi pada waktu nol (Co) setelah pemberian infus. 
                        Vd = Dose / Co 
3. Prediksi Vd dari karakteristik kimia obat, misalnya kelarutan lipid tinggi, Vd tinggi. 
4. Setengah kehidupan plasma obat (waktu untuk mengurangi konsentrasi dengan satu setengah) berbanding lurus dengan Vd, dan intersely sebanding dengan total clearance (CIT), semakin tinggi Vd, semakin lama ½ t: 
                        T ½ = Ln 2 (Vd) / Cl T
III.  Eliminasi obat 
A.Total clearance (Cl T) 
1. Volume plasma sepenuhnya dibersihkan dari obat per satuan waktu oleh semua rute dan mekanisme. 
2. Penjumlahan nilai claaerence untuk setiap rute, umumnya; 
             Cl T = Cginjal + Cl ginjal
3. Jika kapasitas intrinsik dari suatu organ terhadap obat yang jelas adalah tinggi dan melebihi aliran plasma ke organ itu, maka clearance sama dengan aliran plasma dan diubah oleh perubahan dalam aliran plasma. 
4. Setengah kehidupan plasma obat di berbanding terbalik dengan total clearance dan berbanding lurus dengan Vd, untuk Vd diberikan, semakin tinggi total clearance, kehidupan setengah th lebih pendek. 
B. Biotransformasi 
1. Elimation obat dengan modifikasi kimia dari molekul dengan spontan atau (lebih biasanya) reaksi enzimatis dikatalisis. Mungkin obat biotransformed oleh reaksi di beberapa situs di molekul. 
2. `Produk (s) dapat memiliki aktivitas farmakologis yang lebih besar, lebih kecil atau kualitatif berbeda dari senyawa prent. prodrug A tidak aktif dan biotransformed untuk agen terapeutik. produk yang sangat reaktif seperti kuinon atau epoksida dapat menyebabkan nekrosis jaringan atau kerusakan DNA. 




3. Reaksi tergantung pada struktur kimia dan kinetika Michaelis-Menten mematuhi (biasanya urutan pertama pada konsentrasi obat terapeutik) tingkat. 
4. aktivitas enzimatis umumnya tertinggi di hati, enzim dalam organ target mungkin bertanggung jawab untuk konversi obat untuk metabolit terapeutik atau beracun, enzim pada bakteri usus dapat memfasilitasi sirkulasi enterohepatic dari konjugasi obat dikeluarkan melalui empedu. 
5. Sumber variasi individu dalam tingkat biotransformasi: eksposur kimia (obat-obatan, konstituen diet dan suplemen, asap); genetik, usia, penyakit. 

6. utama jalur biotransformasi hati 
a. fase I: sering langkah pertama dalam biotransformasi dengan pembentukan produk rentan terhadap fase reaksi II conjugative 
b. tahap II: kopling obat atau metabolit dioksidasi untuk agen konjugasi endogen berasal dari karbohidrat, protein atau sumber belerang; umumnya lebih banyak produk yang larut dalam air dan lebih mudah excreated dalam urin atau empedu. 

C. ekskresi 
1. eliminasi obat oleh unchange ekskresi dalam cairan tubuh atau napas 
2. rute exreation 
a. urin: kuantitatif rute ekskretoris paling penting untuk obat nonvolatile dan metabolitnya; tingkat excreation tergantung pada laju filtrasi glomerulus (obat yang tidak terikat dengan protein plasma), sekresi tubular aktif proksimal, dan reabsorpsi pasif 

1. penentuan klirens ginjal (CIR), volume plasma sepenuhnya dibersihkan dari obat per satuan waktu (ml / menit) 
Rumus : Cl R= excretion rate in urine/plasma concertrat ion
mengukur jumlah obat excreated dalam urin selama selang waktu t1 sampai t2.menemukan konsentrasi plasma obat pada titik tengah interval waktu, (t1 + t2) / 2, dengan interpolasi pada di petak vs Cp t. 
      Rumus  :

2. mekanisme ekskresi ginjal dapat disimpulkan dengan perbandingan CIR dengan suatu indikator filtrasi glomerular (kreatinin), yaitu, lebih besar dari 120 ml / menit dalam subjek 70-kg menunjukkan sekresi tubular dan kurang dari yang menunjukkan reabsorpsi bersih (jika tidak plasma mengikat); pembersihan ginjal maksimum = aliran plasma ginjal (asam para-aminohippuric misalnya, 650 ml / menit pada subyek 70 kg) 
3. faktor memodifikasi CIR: luasnya protein plasma mengikat (perpindahan meningkatkan filtrasi glomerular), pH kemih (reabsorpsi obat dengan kelompok terionisasi tergantung pada pH kemih, meningkatkan pH mempromosikan exretion dari basa), penyakit ginjal (bersihan kreatinin atau estimasi dari serum kreatinin memberikan indikator klinis yang berguna fungsi ginjal dan kira-kira sebanding dengan klirens obat pada ginjal, pengaruh penurunan ginjal pada total clearance obat dapat diperkirakan dari CICR dan clearance nonrenal). 
b. empedu: rute ekskretoris kuantitatif penting untuk obat-obatan dan metabolitnya yang aktif diangkut oleh hepatosit, satu kali dalam usus kecil, senyawa dengan lipophilicity cukup diserap dan dibersihkan lagi oleh hati (sirkulasi enterohepatic), sunstences polar lebih mungkin biotransformed oleh bakteri (misalnya hidrolisis dari konjugasi obat) dan produk diserap; obat unasorbed dan metabolit yang excreated dalam tinja. 
c. rute minor: keringat, air mata, cairan reproduksi, susu, biasanya pH - difusi pasif tergantung obat lipofilik, bisa signifikansi toxicologic misalnya paparan bayi terhadap obat dalam susu


farmakokinetik

Sunday, February 6, 2011

kimed


1.      Sifat fisiko kimiaà aspek faramkokinetikàaktivitas farmakologi
a.       Aspek fisikokimia : - jarak antar molekul, kkeuatan antar molekul , rintangan sterik , koefisien partisi, kelarutan, dan derajat ionisasi.
Aspek farmakokinetik :ADME
1.      Isomer optic berinteraksi dengan senyawa aktif optic dalam cairan tubuh, misalnya protein plasma membentuk diastereoisomer sehingga terjadi perbedaan absorpsi dengan receptor spesifik.
-          Salah satu isomer optic dimetabolisme oleh enzim spesifik
-          Ada yang diabsorpsi secara selektif pada ‘ site of lose’
-          Contoh : (-) –α-metildopa àefek antihipertensi
  (+)-α-metildopa à
b.      Derajat ionisasi
Ada banyak obat terionkan ( menjadi bermuatan) ketika dilarutkandalam air sebagian besar obat adalah asam lemah, basa lemah obat yang sebagian asam lemah akan lebih terionisasi pada suasana basa, begitu sebaliknyaà semakin bermuatan à semakin sulit menembus membrane sel.
è Dapat menjadi predictor terhadap sifat absorpsi
è Agar dapat menembus sawar darah otak, suatu obat harus tetap
è tidak terionkan pada pH darah
è memliki koefisien partisi yang tinggi (larut dalam lipid)
c.       kelarutan
sifat kelarutan berhubungan dengan aktivitas biologis dari senyawa seri homolog dan proses absorpsi obatà mempengaruhi intensitas aktivitas biologis obat.
Overton (1901)à kelarutan senyawa organic dalam lemak berhubungan dengan penembusan membrane sel.
Senyawa non polar ersifat mudah larut dalam lemakà mulai koefioen partisi lemak/air besarà mudah menembus membrane sel secara dfusi partisi.
Contoh senyawa seri homolog àn-alkohol , alkil resorsinol, alki fenol dan alikl resol (antibakteri)
·         ester as. Amino p-benzoat (anesteti local)
2.      Target obat
-          Reseptor, enzim, protein pembawa, protein structural, as nukleat, lipid, karbohidrat.
a.       Enzim
è Protein yang mengakatalis reaksi kimia dalam tubuh
-          Pasangan enzimà substrat
-          Sisi aktif : celah dipermukaan enzim dimana substrat terikat dan reaksi
-          Substrat terikat dan reaksi terjadi
-          Substrat terikat pada sisi aktif dengan I nteraksi intermolekul
-          Sisi aktif : terdiri dari residu as. Amino dan bertindak sebagai nukleofil (punya e bebas)
-          Enzim ada 3
1.      Enzim kompetitif à berkompetisi dengan substrat slsmi untuk mendapatkan sisi aktif
2.      Enzim non kompetitif àterikat disisi lain pada enzim sehingga mengubah sisi aktif sehingga substrat alami tidak bisa masuk.
3.      Reversible à terikat dengan interaksi non kovalen
4.      Irreversible à terikat dengan ikatan kovalen
b.      Reseptor/ mebran reseptor
Kebanyakan reseptor à proteinyang terbentang pada membrane sel dengan binding site pada daerah luar.
-          Ikatan dengan messenger kimia menyebabkan reseptor berubah bentuk, messenger kimia tidak berubah à kembali ke awal
-          Messenger kimia à merupakan neurotransmitter/ hormone
-          Neurotransmitter dilepaskan oleh saraf untuk berinteraksi dengan target spesifiik sel dan waktu tiap sedikit.
-          Hormone à dilepaskan oleh kelenjar dan berkeliling tubuh untuk berinteraksui dengan semua reseptor
-          Binding site reseptor sama dengan aktif sita tapi tidak terlalu mempunyai aktivitas katalis.
@ lipid
- bertindak seperti grien hidrofobik sehingga air dan molekul polar dihambat atau tidak bisa masuk
- contoh: general anastetik -> mempengaruhi, fluiditas ambang sel
- obat yang masuk ke otak harus non polar karena kapiler di otak diselubungi selaput otak
@karbohidrat
- protein dan lipid berikatan dengan karbohidrat
- karbohidrat dijadikan penanda untuk senyawa-senyawa tertentu
- karbo di dalam sel berbeda beda lantar molekul karbo saling berkomunikasi dengan karbo yang sama untuk memperoleh sel target.
- finger print : penenda karbo dalam sel
c ) protein pembawa
fungsi : untuk memtransfer molekul polar menenbus membran sel baik keluar / pun masuk.
- membran sel bersifat hidrofob, jadi obat yang bersifat polar tidak dapat masuk, maka diperlukan suatu protein pembawa untuk menyelubungi obat yang bersifat polar sehingga obat bisa masuk dalam membran sel.
d ) protein struktural
protein yang berperan sebagai penyangga untuk memberikan struktur biologi kekuatan / perlindungan
e ) asam nukleat
polinukleotida yang terdiri dari unit-unit miokleotida, jika unit-unit pembangunnya dioksinukleotida maka asam nukleat itu disebut DNA dan jika terdiri dari mononukleotida disebut asam ribonukleat

@target obat yang paling baik adalah reseptor-> molekul (protein) yang dapat berikatan dengna obat yang merubah aktivitas obat yang disebabkan oleh reseptor dari sel.
dengna adanya reseptor obat  didalam tubuh, memiliki 3 aksi obat yaitu:
-  jadi ringan selektif-> cntoh: adrenalin didalam otot hati
- kimia selektif dengna perubahan struktur akan terjadi perubahan aksi obat
- amplifying properties, jumlan obat yang sedikit akan menghasilkan aksi yang besar

@reseptor merupakan target obat yang bagus, karena dalam reseptor ada messanger kimi yang terdiri dari hormon / neurotransmitter
@bertindak sebagai neurotransmitter karena dilepaskan oleh ujung saraf dan lebih spesifik terhadap reseptor tertentu.
@bertindak sebagai hormon,-> dilepas oleh kelenjar dimana hormon, dimana hormon, ini akan mencari reseptor yang cocok keseluruh tubuh, apabila sudah menemukan reseptor yang cocok barulah dia terikat.

3. tipe reseptor
a. agonis dan antagonis -> menyerupai messanger kimia dari reseptor -> memiliki efek
antagonis -> berikatan reseptor tapi tidak memiliki aktivitas.

b. reseptor membran à berdasarkan mekanismenya dibagi 3:
 1. ligan gateion chanel reseptor
            Bila ada masanger kimia, maka pintu kanal ion akan terbuka/tertutup sehingga memungkinkan keluar masuknya ion.
2. G,protein – coupled reseptor
            Enzim akan aktif/deaktif tergantung pada G-protein awal dan katalis ATP ke tAPM dengan aksi di masanger kimia ke 2
3. tyrosin kinase – linked reseptor
Protein yang bertindak sebagai reseptor dan enzim, pengikatan masanger kimia mengaktivasi enzim kinase pada daerah intra selularprotein, hasil fosforilasi berupa residu dari tirosin.
E.S: obat berkontraksi dengan reseptor lain selain reseptor spesifiknya, semakin banyak reseptor lain à semakin banyak E.S nya
4. parameter Q-sar
a. hidrofobilitas
- dihitung dengan log P : P =koefisien partisi
- koefisien partisi : kelarutan relatif suatu senyawa pada oktanol dan air
- log P besar dan P besar à non polar
- log P kecil dan P kecil à polar
- obat secara umum, log P besar à aktuts menigkat à mudah menembus barier dari membran biologis untuk masuk ke target
- log P : menghitung kehidrofobikan molekul secara utuh
b. faktor elektronik
hammet substituen konstan (ʆ) à subsituent aromatik
-          Subsituent dengan nilai ʆ+ à penarik elektron
-          Subsituent dengan nilai ʆ- à pendorong elektron

c. faktor sterik (ruang)
            - taft steric factor (ES) à berdasarkan eksperimen
            - molar refractivity (MR) à berdasarkan perhitungan berat molekul, indeks af reaction and densitas
            - verloop steric parameter à berdasarkan program komputer
            - pentingnya sterik : - menentukan konformasi untuk aktivitas, - untuk bagaimana obat tersebut masuk ke target

5. a. Struktur base design
            Design suatu obat di mana telah diketahui struktur dari target obat (reseptor) sehingga dapat dilakukan design untuk obatnya.
b. ligand base drug design adalah:
            design suatu obat dimana dibuat/di sintesis sebanyak mungkin dan menguji cobakan ke reseptor hingga memberikan efek yang di harapkan.
   Struktur  base ligand design terbagi menjadi:
a.       Docking: proses docking suatu liganduntuk berikatan untuk berikutan dengan reseptor natural yang serupa dan terjadi interaksi antara ligand dan reseptor melalui jalur energi rendah. Dilihat apakah molekul obat berikatan dengan reseptor lain, kalauberikatan, seberapa kuat ikatannya.
b.      Building: membuat model senyawa dengan menghubungkannya pada reseptor sesuai dengan ikatan dan di lakukan satu-satu tiap ikatannya
c.       Linking: salah satu sisi/bagian aktif dari reseptor sudah di ketahui kemudian menghubungkannya dengan sisi/bagian yang lain yang sesuai.
6. contoh deskriptor
            Deskriptor struktural
  1. 2D: atom/ ikatan atom
Nomor atom bukan H
Number of rotatable bond
-nmr dari gugus fungsi lain
-rantai 2c,3c,4c,5c,dll
-cincin dan ukurannya
6.3D:   - konformasi yg dpt diperoleh
-luas permukaan
-mlibatkan kalkulasi sterik dan elektronik pd molekul secara utuh
-to poligical deskriptor
-weiner path index
-randix index
7.drug modleing berperan dlm tahap awal setelah diketahui target obatny,kmudian dlakukan design obat.design obat ini dpt dlakukan dgn mnggunakan computer dimana target obat trsebut bkerja telah diketahui kmudian d lakukan sintetis brbagai snyawayg mngkin dapat bkerja pd trget trsebut.
8..tradisional
rasional
skrining snyawa alam utkmndapatkan aktivitas biologis
generasi molekular mnggunakan kristal data/teknologi modeling
isolasi dan pmurnian
struktur data/leod compound & pndekatan
mkanisme dasar mnggunakan komputasi dan tknologi eksperimental
determinasi struktur
turunan bntuk snyawa bioaktif mlalui pncarian
/uji coba bntuk senyawa
hub, struktur dan aktivitasny(SAR)
letak-letak reseptor
sntetis analog
studi  interaksi ligan reseptor mlalui docking
teori reseptor
qsar
design dgn sntetis struktur obat

*






































9 study qsar
-Hammet
-Meneliti bgmana factor elektronik dpt mmpengaruhi aktivitas
-konstanta hammet (b)à mrupakan substituen aromatic
-Substituen dengan nilai b (+) sbagai pnarik e
-Substituen dengan nilai b (-) à sbg pndorong e
-Ҏ yg besar mmpengaruhi kcepatan reaksi dlm substituen
Taft
-pnelitian dlakukan secara eksperimental
-mndeterminasi kcepatan konstanta àuntk hidroksis asam y g dkatalisis MR(molar refractivity)
-dr pnelitian taft,d ukur brAT molekul,indexrefraktifity,BJ kmudian dkalkulasikan brdasarkan kmputer (dhitung keruahan)
-          Pentingnya sterik :-  untuk menentukan konformasi untuk aktik. Untuk bagaimana obat tersebut masuk kedalam target
C) craig plot
- melihat hubungan antara ∏ dan
- membuat plot dmn gugus dikumpulkan kemudian dilihat  nya dari setiap obat
- menggunakan analog dari quadran dalam studi QSA
D) topics scheme
- menggunakan suatu senyawa sintesis dan diuji dalam suatu waktu (tidak mensintesis banyak senyawa, dia hanya menambah gugus serta mengubah posisinya)
- melihat kondisi hidrofobisitas electron, factor aromatic dan alifatik substituent
- skema aromatic dimulai ketika ditambahkan monosubstituen fero

E) Hansch
- hansch merumuskan factor ∏, log P,F,ES, dan MR penelitiannya lebih lengkap dari penelitian sebelumnya
- contoh : log 11/c = 0,311 ∏ x-p = 0,91652Y-p-0,804IY-H60nd-do-p+0,523 NX-o+2,6W (4135 senyawa)
- advantage / disadvantages hansch
-manfaat : - digunakan factor dalam molekul kecil untuk system biologi
  - kuantitatif dan dapat dievaluasi secara statistic
  - dapat dieksplorasi untuk substituent

10)
b) tahapan studi penelitan siap uji klinik :
1.      Menentuka n target
Target ini ditentukan dengan menggunakan teknologi microarray, dipelajari dengan cara ekspresi gen, dimana kita mengidentifikasi gen yang overaktif dengan persentasi besar menyebabkan pasien obesitas dan ditemukan bahwa salah satu karakter tersebut pada reseptor protein yg ganda pada sel saraf diotak.
Disimpulkan bahwa pasien dengan obesitas tersebut mempunyai banyak reseptor dan protein ini merupakan targetnya.
2.      Mendesign obat
Mendesign obat yang akan dibuat dapat dengan menggunakan computer dengan melakukan pemodelan dari target yang dituju (protein). Design obat ini dilakukan untuk menghambat F1 dari protein target. Sebuah tim mulai mengatur struktur dari molekul sampai menentukan struktur menjadi stabil. Computer akan stimulasi obat yang bekerja di otak. Dimana target dari obat akan mengenai type reseptor yang dijadikan target reseptor.
3.      Tes keamanan dari obat
§  Tes toksikologi pada obat dengan menggunakan sel dari hewan untuk melihat reaktivitas DNA, hati, toksisitas ginjal dan factor-faktor lainnya. Potensial efek dari obat ini terhadap lingkungan juga di evaluasi à jika toksisitas tidak boleh barulah disetujui
§  Optimized drug
Tim mulai mengevaluasi untuk pembuatan obat dalam skala besar. Pada studi dosis pada binatang, ditentukan bahwa prediksi dari computer dengan dosis 54mg dari dosis tersebut diprediksi bahwa dosis tersebut tidak cukup lalu mulai modifikasi dosis dan hewan percobaan memberikan respon terhadap obat.
4.      Mengajukan persetujuan kepada FDA
Kita memberikan investigasi new drug (IND), kepada FDA sebelum atau mulai pengujian terhadap manusia. Secara umum proses ini hanya memerlukan waktu beberapa bulan dan obat ini dideskripsikan sebagai penekan nafsu makan, walau kita belum benar-benar diketahui secara pasti mekanisme pasti obat tersebut. Obat kita kemudian diterima untuk test terhadap manusia.
5.      Siap dilakukan uji klinik

c) factor-faktor yang perlu diperhatikan tiap tahapan tersebut dapat dilakukan secara efektif & efisien :Pemilihan hewan percobaan, Lingkungan, Makanan, Dosis obat, Kesehatan hewan percobaan, Efek obat, danHormone, enzim