Farmakokinetik
Definisi:
- What the body does to a drug
- Absorption, bioavailability, distribution, metabolism, and excretion
Bioavailabilitas dan bioekivalensi
- Definisi: ukuran lajudan jumlah obat yang aktif terapetik yang mencapai sirkulasi darah
- Tujuan: produk obt memenuhi standar yang digunakan dalam identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian
- Study di lakukan terhadap formula baru dari bahan obat aktif
Availabilitas
- Relatif: ketersediaan dalam sistemik suatu produk obat di bandingkan terhadap suatu standar yang telah di ketahui
- AR= [AUC]A/[AUB]B
- Absolut: membandingkan AUC produk obat yang bersangkutan setelah pemberian oral dan IV
- AA= [AUC]po/dosis po/[AUC]iv/dosis iv.
Klirens obat
Volume cairan (yang mengandung bat ) yang dibersihkan dari obat persatuan waktu
Laju eliminasi oba dibagi konsentrasi obat dalam plasma pada waktu tersebut.
Mekanisme klirens ginjal
1.Filtrasi glomerulus
Diukur mengunakan obat yang dieliminasi hanya dengan filtrasi (insulin,kreatinin). GFR : 125-130 mL/menit.
2.Sekresi tubular aktif
Perlu pembawa (bisa jenuh)
Energy
Contoh : probenesid dan penisilin.
3.Reabsorpsi tubukar
Obat yang direabsorpsi sempurna , harga klirens mendekati nol. Bila sebagian direabsorpsi harga klirens lebih kecil dari GFR. Reabsorpsi dipengaruhi oleh pH urin dan pKa obat, menentukan persentase obat yang disosisi dan tidak terdisosiasi. pH urin dipengaruhi : makan, patofisiologi, obat lain.
Reabsorpsi
Obat bersifat asam lemah. Obat bersifat basa emah sangat dipengaruhi oleh pH urin. Laju aliran (1-2 ml/menit) mempengaruhi jumlah reabsorpsi dari obat yang difiltrasi. Obat non polar dan tidak terdisoisasi mengalami reabsorpsi di tubulus ginajl sangat peka terhadap perubahan kec. Aliran urin. Aliran urin yang cepat menurunkan waktu untuk reabsorpsi sehingga menaikan ekskresinya.
Klirens ginjal
Laju filtrasi + laju sekresi à laju reabsorpsi dibagi dengan konsentrasi plasma.
Prinsip farmakokinetik
Tujuan Pembelajaran:
1. menjelaskan fisikokimia dan faktor-faktor fisiologis yang mempengaruhi penyerapan obat dari rute enteral dan parenteral administrasi, distribusi mereka di dalam tubuh, dan rute mereka dan mekanisme eliminasi.
2. menJelaskan bagaimana dosis, bioavailabilitas, tingkat penyerapan, jelas volume distribusi, klirens total, dan eliminasi efek paruh konsentrasi plasma obat setelah adinistration dosis tunggal
3. menJelaskan faktor yang menentukan waktu-kursus akumulasi sistemik obat diberikan infus atau dosis ganda.
I. Penyerapan Obat
A. Transportasi di membran sel
1. Difusi pasif
a. Passange melalui membran lipid sel oleh pembubaran pada membran: Tingkat tergantung pada gradien konsentrasi dan lemak; air koefisien partisi obat; tingkat nyata lebih tinggi untuk serikat bentuk elektrolit lemah karena lipophilicity yang lebih tinggi daripada bentuk terionisasi; mematuhi kinetika orde pertama (tingkat transportasi adalah sebanding dengan gradien konsentrasi di situs transportasi).
b. Filtrasi melalui saluran air di dalam membrans dan antar sel.
2. Transpor aktif
a. Passage difasilitasi oleh mekanisme pembawa membran tergantung energi seperti transportasi yang dapat terjadi terhadap gradien konsentrasi; transporter meliputi keluarga protein ATP-dependent, seperti
- P TB resistensi-glikoprotein (kationik amphipathic dan substrat netral, 170 kD, produk MDR Gane, sensitif verapamil)
- Protein resistensi terkait TB (MRP1-6, anion organik substrat, 190 KD, probenesid sensitif).
b. Pameran struktural selektivitas, saturability, persaingan antara analog struktural dan varian genetik.
c. Situs obat-obatan di mukosa usus (sel ke lumen), endotel kapiler otak dan testis (sel darah), pleksus koroid (CSF untuk darah), pleksus choroids (CSF untuk darah), sel tubular proksimal ginjal (darah ke urin), hepatosit (darah ke empedu), sel tumor (pompa penghabisan).
d. kinetika Michaelis-Menten mematuhi: jika konsentrasi obat yang cukup tinggi untuk jenuh mekanisme pembawa, kinetika adalah nol-order (laju transportasi konstan)
3. Endositosis
a. Passage ke dalam sel dalam membran invagination
b. Mekanisme penting untuk partikulat dan senyawa molekul tinggi berat badan, seperti protein.
B. Rute administrasi obat
1. Umum penentu tingkat penyerapan
a. Disolusi ke dalam cairan berair di situs absorpsi, kelarutan lipid, gradien konsentrasi, aliran darah di situs absorpsi, luas permukaan penyerapan situs
b. Pentingnya tingkat-membatasi proses
2. Oral (p.o) konsumsi
a. Nyaman rute untuk administrasi yang kuat serta formulasi cair.
b. variabel tambahan yang mungkin mempengaruhi tingkat dan tingkat penyerapan termasuk disintegrasi dan pembubaran padatan, keasaman isi lambung, laju pengosongan lambung, intraluminal dan mukosa biotransformasi oleh enzim host atau bakteri, isi makanan, dan kehadiran obat lain.
c. Pertama-pass berlaku: obat diserap lewat melalui sirkulasi portal melalui hati yang mungkin jelas fraksi besar dan dengan demikian menurunkan bioavailabilitas (persen dari dosis yang mencapai sirkulasi sistemik).
3. Injeksi parenteral
a. Subkutan (sc) dan intramuskular (im) administrasi: penyerapan lebih luas berat molekul tinggi, molekul polar kemudian dengan rute oral, melalui sirkulasi lympatic; tingkat penyerapan dapat dimanipulasi oleh formulasi, misalnya cepat dari larutan air, lambat dari suspensi atau pelet padat .
b. intravena (iv) injeksi: bioavailabilitas lengkap; obat-obatan hanya diberikan dalam larutan steril; penting ketika efek langsung diperlukan; peningkatan risiko toksisitas.
4. paru inhalasi
a. cepat penyerapan obat dalam bentuk gaseoue, menguap atau aerosol.
b. penyerapan partikulat / aerosol tergantung pada partikel / ukuran tetesan yang mempengaruhi kedalaman masuk di pohon paru; 1-5 uM partikel mencapai alveolus.
5. topikal aplikasi
a. biasanya untuk efek lokal; formulasi patch efek sistemik
b. penyerapan melalui selaput lendir mungkin cepat.
c. penyerapan melalui kulit umumnya lambat; ditingkatkan dengan lipophilicity meningkat, dengan kerusakan stratum korneum, dan dengan meningkatnya aliran darah
Tujuan Pembelajaran:
1. menjelaskan fisikokimia dan faktor-faktor fisiologis yang mempengaruhi penyerapan obat dari rute enteral dan parenteral administrasi, distribusi mereka di dalam tubuh, dan rute mereka dan mekanisme eliminasi.
2. menJelaskan bagaimana dosis, bioavailabilitas, tingkat penyerapan, jelas volume distribusi, klirens total, dan eliminasi efek paruh konsentrasi plasma obat setelah adinistration dosis tunggal
3. menJelaskan faktor yang menentukan waktu-kursus akumulasi sistemik obat diberikan infus atau dosis ganda.
I. Penyerapan Obat
A. Transportasi di membran sel
1. Difusi pasif
a. Passange melalui membran lipid sel oleh pembubaran pada membran: Tingkat tergantung pada gradien konsentrasi dan lemak; air koefisien partisi obat; tingkat nyata lebih tinggi untuk serikat bentuk elektrolit lemah karena lipophilicity yang lebih tinggi daripada bentuk terionisasi; mematuhi kinetika orde pertama (tingkat transportasi adalah sebanding dengan gradien konsentrasi di situs transportasi).
b. Filtrasi melalui saluran air di dalam membrans dan antar sel.
2. Transpor aktif
a. Passage difasilitasi oleh mekanisme pembawa membran tergantung energi seperti transportasi yang dapat terjadi terhadap gradien konsentrasi; transporter meliputi keluarga protein ATP-dependent, seperti
- P TB resistensi-glikoprotein (kationik amphipathic dan substrat netral, 170 kD, produk MDR Gane, sensitif verapamil)
- Protein resistensi terkait TB (MRP1-6, anion organik substrat, 190 KD, probenesid sensitif).
b. Pameran struktural selektivitas, saturability, persaingan antara analog struktural dan varian genetik.
c. Situs obat-obatan di mukosa usus (sel ke lumen), endotel kapiler otak dan testis (sel darah), pleksus koroid (CSF untuk darah), pleksus choroids (CSF untuk darah), sel tubular proksimal ginjal (darah ke urin), hepatosit (darah ke empedu), sel tumor (pompa penghabisan).
d. kinetika Michaelis-Menten mematuhi: jika konsentrasi obat yang cukup tinggi untuk jenuh mekanisme pembawa, kinetika adalah nol-order (laju transportasi konstan)
3. Endositosis
a. Passage ke dalam sel dalam membran invagination
b. Mekanisme penting untuk partikulat dan senyawa molekul tinggi berat badan, seperti protein.
B. Rute administrasi obat
1. Umum penentu tingkat penyerapan
a. Disolusi ke dalam cairan berair di situs absorpsi, kelarutan lipid, gradien konsentrasi, aliran darah di situs absorpsi, luas permukaan penyerapan situs
b. Pentingnya tingkat-membatasi proses
2. Oral (p.o) konsumsi
a. Nyaman rute untuk administrasi yang kuat serta formulasi cair.
b. variabel tambahan yang mungkin mempengaruhi tingkat dan tingkat penyerapan termasuk disintegrasi dan pembubaran padatan, keasaman isi lambung, laju pengosongan lambung, intraluminal dan mukosa biotransformasi oleh enzim host atau bakteri, isi makanan, dan kehadiran obat lain.
c. Pertama-pass berlaku: obat diserap lewat melalui sirkulasi portal melalui hati yang mungkin jelas fraksi besar dan dengan demikian menurunkan bioavailabilitas (persen dari dosis yang mencapai sirkulasi sistemik).
3. Injeksi parenteral
a. Subkutan (sc) dan intramuskular (im) administrasi: penyerapan lebih luas berat molekul tinggi, molekul polar kemudian dengan rute oral, melalui sirkulasi lympatic; tingkat penyerapan dapat dimanipulasi oleh formulasi, misalnya cepat dari larutan air, lambat dari suspensi atau pelet padat .
b. intravena (iv) injeksi: bioavailabilitas lengkap; obat-obatan hanya diberikan dalam larutan steril; penting ketika efek langsung diperlukan; peningkatan risiko toksisitas.
4. paru inhalasi
a. cepat penyerapan obat dalam bentuk gaseoue, menguap atau aerosol.
b. penyerapan partikulat / aerosol tergantung pada partikel / ukuran tetesan yang mempengaruhi kedalaman masuk di pohon paru; 1-5 uM partikel mencapai alveolus.
5. topikal aplikasi
a. biasanya untuk efek lokal; formulasi patch efek sistemik
b. penyerapan melalui selaput lendir mungkin cepat.
c. penyerapan melalui kulit umumnya lambat; ditingkatkan dengan lipophilicity meningkat, dengan kerusakan stratum korneum, dan dengan meningkatnya aliran darah
II. Distribusi obat
A. Jaringan perbedaan rtates serapan obat
1. Aliran darah: distribusi terjadi paling cepat ke dalam jaringan dengan aliran darah tinggi (paru-paru, ginjal, hati, otak) dan paling cepat dalam jaringan dengan aliran rendah (lemak).
2. Permeabilitas kapiler: permeabilitas kapiler adalah tergantung jaringan, distribusi diperingkat SSP relatif lebih lambat karena sambungan yang ketat antara sel-sel endotel kapiler, membran air tidak signifikan pori-pori, disandingkan sel glial sekitar transporter endotelium dan penghabisan dalam endotelium vaskular (penghalang darah otak) kapiler hati dan ginjal lebih berpori.
B. Perbedaan dalam jaringan / rasio darah pada kesetimbangan
1. Pembubaran obat lipid larut dalam jaringan adiposa
2. Pengikatan obat untuk situs intraselular
3. Plasma protein mengikat, banyak obat yang reversibel berikatan dengan albumin, α1-asam glikoprotein atau protein lain dalam plasma, diperluas secara dari depedent mengikat afinitas, sejumlah situs yang mengikat, dan obat konsentrasi, obat terikat albumin tidak disaring oleh ginjal, glomerulus tetapi mungkin dihapus oleh tubulus proksimal ginjal dan hati, mengikat mengurangi obat gratis yang tersedia untuk distribusi ke jaringan, interaksi obat banyak berdasarkan perpindahan dari situs mengikat.
C. Tentang Volume distribusi (Vd)
1. Kompartemen cairan subyek 70-kg dalam liter dan sebagai persen dari berat badan: plasma 3 1 (4%), air ekstraseluler 12 1 (17%), air tubuh total 41 1 (58%).
2. Estimasi Vd dari konsentrasi plasma ekstrapolasi pada waktu nol (Co) setelah pemberian infus.
Vd = Dose / Co
3. Prediksi Vd dari karakteristik kimia obat, misalnya kelarutan lipid tinggi, Vd tinggi.
4. Setengah kehidupan plasma obat (waktu untuk mengurangi konsentrasi dengan satu setengah) berbanding lurus dengan Vd, dan intersely sebanding dengan total clearance (CIT), semakin tinggi Vd, semakin lama ½ t:
T ½ = Ln 2 (Vd) / Cl T
III. Eliminasi obat
A.Total clearance (Cl T)
1. Volume plasma sepenuhnya dibersihkan dari obat per satuan waktu oleh semua rute dan mekanisme.
2. Penjumlahan nilai claaerence untuk setiap rute, umumnya;
Cl T = Cginjal + Cl ginjal
3. Jika kapasitas intrinsik dari suatu organ terhadap obat yang jelas adalah tinggi dan melebihi aliran plasma ke organ itu, maka clearance sama dengan aliran plasma dan diubah oleh perubahan dalam aliran plasma.
4. Setengah kehidupan plasma obat di berbanding terbalik dengan total clearance dan berbanding lurus dengan Vd, untuk Vd diberikan, semakin tinggi total clearance, kehidupan setengah th lebih pendek.
B. Biotransformasi
1. Elimation obat dengan modifikasi kimia dari molekul dengan spontan atau (lebih biasanya) reaksi enzimatis dikatalisis. Mungkin obat biotransformed oleh reaksi di beberapa situs di molekul.
2. `Produk (s) dapat memiliki aktivitas farmakologis yang lebih besar, lebih kecil atau kualitatif berbeda dari senyawa prent. prodrug A tidak aktif dan biotransformed untuk agen terapeutik. produk yang sangat reaktif seperti kuinon atau epoksida dapat menyebabkan nekrosis jaringan atau kerusakan DNA.
A. Jaringan perbedaan rtates serapan obat
1. Aliran darah: distribusi terjadi paling cepat ke dalam jaringan dengan aliran darah tinggi (paru-paru, ginjal, hati, otak) dan paling cepat dalam jaringan dengan aliran rendah (lemak).
2. Permeabilitas kapiler: permeabilitas kapiler adalah tergantung jaringan, distribusi diperingkat SSP relatif lebih lambat karena sambungan yang ketat antara sel-sel endotel kapiler, membran air tidak signifikan pori-pori, disandingkan sel glial sekitar transporter endotelium dan penghabisan dalam endotelium vaskular (penghalang darah otak) kapiler hati dan ginjal lebih berpori.
B. Perbedaan dalam jaringan / rasio darah pada kesetimbangan
1. Pembubaran obat lipid larut dalam jaringan adiposa
2. Pengikatan obat untuk situs intraselular
3. Plasma protein mengikat, banyak obat yang reversibel berikatan dengan albumin, α1-asam glikoprotein atau protein lain dalam plasma, diperluas secara dari depedent mengikat afinitas, sejumlah situs yang mengikat, dan obat konsentrasi, obat terikat albumin tidak disaring oleh ginjal, glomerulus tetapi mungkin dihapus oleh tubulus proksimal ginjal dan hati, mengikat mengurangi obat gratis yang tersedia untuk distribusi ke jaringan, interaksi obat banyak berdasarkan perpindahan dari situs mengikat.
C. Tentang Volume distribusi (Vd)
1. Kompartemen cairan subyek 70-kg dalam liter dan sebagai persen dari berat badan: plasma 3 1 (4%), air ekstraseluler 12 1 (17%), air tubuh total 41 1 (58%).
2. Estimasi Vd dari konsentrasi plasma ekstrapolasi pada waktu nol (Co) setelah pemberian infus.
Vd = Dose / Co
3. Prediksi Vd dari karakteristik kimia obat, misalnya kelarutan lipid tinggi, Vd tinggi.
4. Setengah kehidupan plasma obat (waktu untuk mengurangi konsentrasi dengan satu setengah) berbanding lurus dengan Vd, dan intersely sebanding dengan total clearance (CIT), semakin tinggi Vd, semakin lama ½ t:
T ½ = Ln 2 (Vd) / Cl T
III. Eliminasi obat
A.Total clearance (Cl T)
1. Volume plasma sepenuhnya dibersihkan dari obat per satuan waktu oleh semua rute dan mekanisme.
2. Penjumlahan nilai claaerence untuk setiap rute, umumnya;
Cl T = Cginjal + Cl ginjal
3. Jika kapasitas intrinsik dari suatu organ terhadap obat yang jelas adalah tinggi dan melebihi aliran plasma ke organ itu, maka clearance sama dengan aliran plasma dan diubah oleh perubahan dalam aliran plasma.
4. Setengah kehidupan plasma obat di berbanding terbalik dengan total clearance dan berbanding lurus dengan Vd, untuk Vd diberikan, semakin tinggi total clearance, kehidupan setengah th lebih pendek.
B. Biotransformasi
1. Elimation obat dengan modifikasi kimia dari molekul dengan spontan atau (lebih biasanya) reaksi enzimatis dikatalisis. Mungkin obat biotransformed oleh reaksi di beberapa situs di molekul.
2. `Produk (s) dapat memiliki aktivitas farmakologis yang lebih besar, lebih kecil atau kualitatif berbeda dari senyawa prent. prodrug A tidak aktif dan biotransformed untuk agen terapeutik. produk yang sangat reaktif seperti kuinon atau epoksida dapat menyebabkan nekrosis jaringan atau kerusakan DNA.
3. Reaksi tergantung pada struktur kimia dan kinetika Michaelis-Menten mematuhi (biasanya urutan pertama pada konsentrasi obat terapeutik) tingkat.
4. aktivitas enzimatis umumnya tertinggi di hati, enzim dalam organ target mungkin bertanggung jawab untuk konversi obat untuk metabolit terapeutik atau beracun, enzim pada bakteri usus dapat memfasilitasi sirkulasi enterohepatic dari konjugasi obat dikeluarkan melalui empedu.
5. Sumber variasi individu dalam tingkat biotransformasi: eksposur kimia (obat-obatan, konstituen diet dan suplemen, asap); genetik, usia, penyakit.
6. utama jalur biotransformasi hati
a. fase I: sering langkah pertama dalam biotransformasi dengan pembentukan produk rentan terhadap fase reaksi II conjugative
b. tahap II: kopling obat atau metabolit dioksidasi untuk agen konjugasi endogen berasal dari karbohidrat, protein atau sumber belerang; umumnya lebih banyak produk yang larut dalam air dan lebih mudah excreated dalam urin atau empedu.
C. ekskresi
1. eliminasi obat oleh unchange ekskresi dalam cairan tubuh atau napas
2. rute exreation
a. urin: kuantitatif rute ekskretoris paling penting untuk obat nonvolatile dan metabolitnya; tingkat excreation tergantung pada laju filtrasi glomerulus (obat yang tidak terikat dengan protein plasma), sekresi tubular aktif proksimal, dan reabsorpsi pasif
1. penentuan klirens ginjal (CIR), volume plasma sepenuhnya dibersihkan dari obat per satuan waktu (ml / menit)
Rumus : Cl R= excretion rate in urine/plasma concertrat ion
mengukur jumlah obat excreated dalam urin selama selang waktu t1 sampai t2.menemukan konsentrasi plasma obat pada titik tengah interval waktu, (t1 + t2) / 2, dengan interpolasi pada di petak vs Cp t.
Rumus :
4. aktivitas enzimatis umumnya tertinggi di hati, enzim dalam organ target mungkin bertanggung jawab untuk konversi obat untuk metabolit terapeutik atau beracun, enzim pada bakteri usus dapat memfasilitasi sirkulasi enterohepatic dari konjugasi obat dikeluarkan melalui empedu.
5. Sumber variasi individu dalam tingkat biotransformasi: eksposur kimia (obat-obatan, konstituen diet dan suplemen, asap); genetik, usia, penyakit.
6. utama jalur biotransformasi hati
a. fase I: sering langkah pertama dalam biotransformasi dengan pembentukan produk rentan terhadap fase reaksi II conjugative
b. tahap II: kopling obat atau metabolit dioksidasi untuk agen konjugasi endogen berasal dari karbohidrat, protein atau sumber belerang; umumnya lebih banyak produk yang larut dalam air dan lebih mudah excreated dalam urin atau empedu.
C. ekskresi
1. eliminasi obat oleh unchange ekskresi dalam cairan tubuh atau napas
2. rute exreation
a. urin: kuantitatif rute ekskretoris paling penting untuk obat nonvolatile dan metabolitnya; tingkat excreation tergantung pada laju filtrasi glomerulus (obat yang tidak terikat dengan protein plasma), sekresi tubular aktif proksimal, dan reabsorpsi pasif
1. penentuan klirens ginjal (CIR), volume plasma sepenuhnya dibersihkan dari obat per satuan waktu (ml / menit)
Rumus : Cl R= excretion rate in urine/plasma concertrat ion
mengukur jumlah obat excreated dalam urin selama selang waktu t1 sampai t2.menemukan konsentrasi plasma obat pada titik tengah interval waktu, (t1 + t2) / 2, dengan interpolasi pada di petak vs Cp t.
Rumus :
2. mekanisme ekskresi ginjal dapat disimpulkan dengan perbandingan CIR dengan suatu indikator filtrasi glomerular (kreatinin), yaitu, lebih besar dari 120 ml / menit dalam subjek 70-kg menunjukkan sekresi tubular dan kurang dari yang menunjukkan reabsorpsi bersih (jika tidak plasma mengikat); pembersihan ginjal maksimum = aliran plasma ginjal (asam para-aminohippuric misalnya, 650 ml / menit pada subyek 70 kg)
3. faktor memodifikasi CIR: luasnya protein plasma mengikat (perpindahan meningkatkan filtrasi glomerular), pH kemih (reabsorpsi obat dengan kelompok terionisasi tergantung pada pH kemih, meningkatkan pH mempromosikan exretion dari basa), penyakit ginjal (bersihan kreatinin atau estimasi dari serum kreatinin memberikan indikator klinis yang berguna fungsi ginjal dan kira-kira sebanding dengan klirens obat pada ginjal, pengaruh penurunan ginjal pada total clearance obat dapat diperkirakan dari CICR dan clearance nonrenal).
b. empedu: rute ekskretoris kuantitatif penting untuk obat-obatan dan metabolitnya yang aktif diangkut oleh hepatosit, satu kali dalam usus kecil, senyawa dengan lipophilicity cukup diserap dan dibersihkan lagi oleh hati (sirkulasi enterohepatic), sunstences polar lebih mungkin biotransformed oleh bakteri (misalnya hidrolisis dari konjugasi obat) dan produk diserap; obat unasorbed dan metabolit yang excreated dalam tinja.
c. rute minor: keringat, air mata, cairan reproduksi, susu, biasanya pH - difusi pasif tergantung obat lipofilik, bisa signifikansi toxicologic misalnya paparan bayi terhadap obat dalam susu
No comments:
Post a Comment
Sebagai pembaca yang baik, koment yah. Makasih