kimed

1.      Sifat fisiko kimiaà aspek faramkokinetikàaktivitas farmakologi

a.       Aspek fisikokimia : - jarak antar molekul, kkeuatan antar molekul , rintangan sterik , koefisien partisi, kelarutan, dan derajat ionisasi.

Aspek farmakokinetik :ADME

1.      Isomer optic berinteraksi dengan senyawa aktif optic dalam cairan tubuh, misalnya protein plasma membentuk diastereoisomer sehingga terjadi perbedaan absorpsi dengan receptor spesifik.

-          Salah satu isomer optic dimetabolisme oleh enzim spesifik

-          Ada yang diabsorpsi secara selektif pada ‘ site of lose’

-          Contoh : (-) –α-metildopa àefek antihipertensi

  (+)-α-metildopa à

b.      Derajat ionisasi

Ada banyak obat terionkan ( menjadi bermuatan) ketika dilarutkandalam air sebagian besar obat adalah asam lemah, basa lemah obat yang sebagian asam lemah akan lebih terionisasi pada suasana basa, begitu sebaliknyaà semakin bermuatan à semakin sulit menembus membrane sel.

è Dapat menjadi predictor terhadap sifat absorpsi

è Agar dapat menembus sawar darah otak, suatu obat harus tetap

è tidak terionkan pada pH darah

è memliki koefisien partisi yang tinggi (larut dalam lipid)

c.       kelarutan

sifat kelarutan berhubungan dengan aktivitas biologis dari senyawa seri homolog dan proses absorpsi obatà mempengaruhi intensitas aktivitas biologis obat.

Overton (1901)à kelarutan senyawa organic dalam lemak berhubungan dengan penembusan membrane sel.

Senyawa non polar ersifat mudah larut dalam lemakà mulai koefioen partisi lemak/air besarà mudah menembus membrane sel secara dfusi partisi.

Contoh senyawa seri homolog àn-alkohol , alkil resorsinol, alki fenol dan alikl resol (antibakteri)

·         ester as. Amino p-benzoat (anesteti local)

2.      Target obat

-          Reseptor, enzim, protein pembawa, protein structural, as nukleat, lipid, karbohidrat.

a.       Enzim

è Protein yang mengakatalis reaksi kimia dalam tubuh

-          Pasangan enzimà substrat

-          Sisi aktif : celah dipermukaan enzim dimana substrat terikat dan reaksi

-          Substrat terikat dan reaksi terjadi

-          Substrat terikat pada sisi aktif dengan I nteraksi intermolekul

-          Sisi aktif : terdiri dari residu as. Amino dan bertindak sebagai nukleofil (punya e bebas)

-          Enzim ada 3

1.      Enzim kompetitif à berkompetisi dengan substrat slsmi untuk mendapatkan sisi aktif

2.      Enzim non kompetitif àterikat disisi lain pada enzim sehingga mengubah sisi aktif sehingga substrat alami tidak bisa masuk.

3.      Reversible à terikat dengan interaksi non kovalen

4.      Irreversible à terikat dengan ikatan kovalen

b.      Reseptor/ mebran reseptor

Kebanyakan reseptor à proteinyang terbentang pada membrane sel dengan binding site pada daerah luar.

-          Ikatan dengan messenger kimia menyebabkan reseptor berubah bentuk, messenger kimia tidak berubah à kembali ke awal

-          Messenger kimia à merupakan neurotransmitter/ hormone

-          Neurotransmitter dilepaskan oleh saraf untuk berinteraksi dengan target spesifiik sel dan waktu tiap sedikit.

-          Hormone à dilepaskan oleh kelenjar dan berkeliling tubuh untuk berinteraksui dengan semua reseptor

-          Binding site reseptor sama dengan aktif sita tapi tidak terlalu mempunyai aktivitas katalis.

@ lipid

- bertindak seperti grien hidrofobik sehingga air dan molekul polar dihambat atau tidak bisa masuk

- contoh: general anastetik -> mempengaruhi, fluiditas ambang sel

- obat yang masuk ke otak harus non polar karena kapiler di otak diselubungi selaput otak

@karbohidrat

- protein dan lipid berikatan dengan karbohidrat

- karbohidrat dijadikan penanda untuk senyawa-senyawa tertentu

- karbo di dalam sel berbeda beda lantar molekul karbo saling berkomunikasi dengan karbo yang sama untuk memperoleh sel target.

- finger print : penenda karbo dalam sel

c ) protein pembawa

fungsi : untuk memtransfer molekul polar menenbus membran sel baik keluar / pun masuk.

- membran sel bersifat hidrofob, jadi obat yang bersifat polar tidak dapat masuk, maka diperlukan suatu protein pembawa untuk menyelubungi obat yang bersifat polar sehingga obat bisa masuk dalam membran sel.

d ) protein struktural

protein yang berperan sebagai penyangga untuk memberikan struktur biologi kekuatan / perlindungan

e ) asam nukleat

polinukleotida yang terdiri dari unit-unit miokleotida, jika unit-unit pembangunnya dioksinukleotida maka asam nukleat itu disebut DNA dan jika terdiri dari mononukleotida disebut asam ribonukleat

@target obat yang paling baik adalah reseptor-> molekul (protein) yang dapat berikatan dengna obat yang merubah aktivitas obat yang disebabkan oleh reseptor dari sel.

dengna adanya reseptor obat  didalam tubuh, memiliki 3 aksi obat yaitu:

-  jadi ringan selektif-> cntoh: adrenalin didalam otot hati

- kimia selektif dengna perubahan struktur akan terjadi perubahan aksi obat

- amplifying properties, jumlan obat yang sedikit akan menghasilkan aksi yang besar

@reseptor merupakan target obat yang bagus, karena dalam reseptor ada messanger kimi yang terdiri dari hormon / neurotransmitter

@bertindak sebagai neurotransmitter karena dilepaskan oleh ujung saraf dan lebih spesifik terhadap reseptor tertentu.

@bertindak sebagai hormon,-> dilepas oleh kelenjar dimana hormon, dimana hormon, ini akan mencari reseptor yang cocok keseluruh tubuh, apabila sudah menemukan reseptor yang cocok barulah dia terikat.

3. tipe reseptor

a. agonis dan antagonis -> menyerupai messanger kimia dari reseptor -> memiliki efek

antagonis -> berikatan reseptor tapi tidak memiliki aktivitas.

b. reseptor membran à berdasarkan mekanismenya dibagi 3:

 1. ligan gateion chanel reseptor

            Bila ada masanger kimia, maka pintu kanal ion akan terbuka/tertutup sehingga memungkinkan keluar masuknya ion.

2. G,protein – coupled reseptor

            Enzim akan aktif/deaktif tergantung pada G-protein awal dan katalis ATP ke tAPM dengan aksi di masanger kimia ke 2

3. tyrosin kinase – linked reseptor

Protein yang bertindak sebagai reseptor dan enzim, pengikatan masanger kimia mengaktivasi enzim kinase pada daerah intra selularprotein, hasil fosforilasi berupa residu dari tirosin.

E.S: obat berkontraksi dengan reseptor lain selain reseptor spesifiknya, semakin banyak reseptor lain à semakin banyak E.S nya

4. parameter Q-sar

a. hidrofobilitas

- dihitung dengan log P : P =koefisien partisi

- koefisien partisi : kelarutan relatif suatu senyawa pada oktanol dan air

- log P besar dan P besar à non polar

- log P kecil dan P kecil à polar

- obat secara umum, log P besar à aktuts menigkat à mudah menembus barier dari membran biologis untuk masuk ke target

- log P : menghitung kehidrofobikan molekul secara utuh

b. faktor elektronik

hammet substituen konstan (ʆ) à subsituent aromatik

-          Subsituent dengan nilai ʆ+ à penarik elektron

-          Subsituent dengan nilai ʆ- à pendorong elektron

c. faktor sterik (ruang)

            - taft steric factor (ES) à berdasarkan eksperimen

            - molar refractivity (MR) à berdasarkan perhitungan berat molekul, indeks af reaction and densitas

            - verloop steric parameter à berdasarkan program komputer

            - pentingnya sterik : - menentukan konformasi untuk aktivitas, - untuk bagaimana obat tersebut masuk ke target

5. a. Struktur base design

            Design suatu obat di mana telah diketahui struktur dari target obat (reseptor) sehingga dapat dilakukan design untuk obatnya.

b. ligand base drug design adalah:

            design suatu obat dimana dibuat/di sintesis sebanyak mungkin dan menguji cobakan ke reseptor hingga memberikan efek yang di harapkan.

   Struktur  base ligand design terbagi menjadi:

a.       Docking: proses docking suatu liganduntuk berikatan untuk berikutan dengan reseptor natural yang serupa dan terjadi interaksi antara ligand dan reseptor melalui jalur energi rendah. Dilihat apakah molekul obat berikatan dengan reseptor lain, kalauberikatan, seberapa kuat ikatannya.

b.      Building: membuat model senyawa dengan menghubungkannya pada reseptor sesuai dengan ikatan dan di lakukan satu-satu tiap ikatannya

c.       Linking: salah satu sisi/bagian aktif dari reseptor sudah di ketahui kemudian menghubungkannya dengan sisi/bagian yang lain yang sesuai.

6. contoh deskriptor

            Deskriptor struktural

1. 2D: atom/ ikatan atom

Nomor atom bukan H

Number of rotatable bond

-nmr dari gugus fungsi lain

-rantai 2c,3c,4c,5c,dll

-cincin dan ukurannya

6.3D:   - konformasi yg dpt diperoleh

-luas permukaan

-mlibatkan kalkulasi sterik dan elektronik pd molekul secara utuh

-to poligical deskriptor

-weiner path index

-randix index

7.drug modleing berperan dlm tahap awal setelah diketahui target obatny,kmudian dlakukan design obat.design obat ini dpt dlakukan dgn mnggunakan computer dimana target obat trsebut bkerja telah diketahui kmudian d lakukan sintetis brbagai snyawayg mngkin dapat bkerja pd trget trsebut.

8..tradisional	rasional
skrining snyawa alam utkmndapatkan aktivitas biologis	generasi molekular mnggunakan kristal data/teknologi modeling
isolasi dan pmurnian	struktur data/leod compound & pndekatan mkanisme dasar mnggunakan komputasi dan tknologi eksperimental
determinasi struktur	turunan bntuk snyawa bioaktif mlalui pncarian /uji coba bntuk senyawa
hub, struktur dan aktivitasny(SAR)	letak-letak reseptor
sntetis analog	studi  interaksi ligan reseptor mlalui docking
teori reseptor	qsar
design dgn sntetis struktur obat

*

9 study qsar

-Hammet

-Meneliti bgmana factor elektronik dpt mmpengaruhi aktivitas

-konstanta hammet (b)à mrupakan substituen aromatic

-Substituen dengan nilai b (+) sbagai pnarik e

-Substituen dengan nilai b (-) à sbg pndorong e

-Ҏ yg besar mmpengaruhi kcepatan reaksi dlm substituen

Taft

-pnelitian dlakukan secara eksperimental

-mndeterminasi kcepatan konstanta àuntk hidroksis asam y g dkatalisis MR(molar refractivity)

-dr pnelitian taft,d ukur brAT molekul,indexrefraktifity,BJ kmudian dkalkulasikan brdasarkan kmputer (dhitung keruahan)

-          Pentingnya sterik :-  untuk menentukan konformasi untuk aktik. Untuk bagaimana obat tersebut masuk kedalam target

C) craig plot

- melihat hubungan antara ∏ dan

- membuat plot dmn gugus dikumpulkan kemudian dilihat  nya dari setiap obat

- menggunakan analog dari quadran dalam studi QSA

D) topics scheme

- menggunakan suatu senyawa sintesis dan diuji dalam suatu waktu (tidak mensintesis banyak senyawa, dia hanya menambah gugus serta mengubah posisinya)

- melihat kondisi hidrofobisitas electron, factor aromatic dan alifatik substituent

- skema aromatic dimulai ketika ditambahkan monosubstituen fero

E) Hansch

- hansch merumuskan factor ∏, log P,F,ES, dan MR penelitiannya lebih lengkap dari penelitian sebelumnya

- contoh : log 11/c = 0,311 ∏ x-p = 0,9165²Y-p-0,804IY-H60nd-do-p+0,523 NX-o+2,6W (4135 senyawa)

- advantage / disadvantages hansch

-manfaat : - digunakan factor dalam molekul kecil untuk system biologi

  - kuantitatif dan dapat dievaluasi secara statistic

  - dapat dieksplorasi untuk substituent

10)

b) tahapan studi penelitan siap uji klinik :

1.      Menentuka n target

Target ini ditentukan dengan menggunakan teknologi microarray, dipelajari dengan cara ekspresi gen, dimana kita mengidentifikasi gen yang overaktif dengan persentasi besar menyebabkan pasien obesitas dan ditemukan bahwa salah satu karakter tersebut pada reseptor protein yg ganda pada sel saraf diotak.

Disimpulkan bahwa pasien dengan obesitas tersebut mempunyai banyak reseptor dan protein ini merupakan targetnya.

2.      Mendesign obat

Mendesign obat yang akan dibuat dapat dengan menggunakan computer dengan melakukan pemodelan dari target yang dituju (protein). Design obat ini dilakukan untuk menghambat F1 dari protein target. Sebuah tim mulai mengatur struktur dari molekul sampai menentukan struktur menjadi stabil. Computer akan stimulasi obat yang bekerja di otak. Dimana target dari obat akan mengenai type reseptor yang dijadikan target reseptor.

3.      Tes keamanan dari obat

§  Tes toksikologi pada obat dengan menggunakan sel dari hewan untuk melihat reaktivitas DNA, hati, toksisitas ginjal dan factor-faktor lainnya. Potensial efek dari obat ini terhadap lingkungan juga di evaluasi à jika toksisitas tidak boleh barulah disetujui

§  Optimized drug

Tim mulai mengevaluasi untuk pembuatan obat dalam skala besar. Pada studi dosis pada binatang, ditentukan bahwa prediksi dari computer dengan dosis 54mg dari dosis tersebut diprediksi bahwa dosis tersebut tidak cukup lalu mulai modifikasi dosis dan hewan percobaan memberikan respon terhadap obat.

4.      Mengajukan persetujuan kepada FDA

Kita memberikan investigasi new drug (IND), kepada FDA sebelum atau mulai pengujian terhadap manusia. Secara umum proses ini hanya memerlukan waktu beberapa bulan dan obat ini dideskripsikan sebagai penekan nafsu makan, walau kita belum benar-benar diketahui secara pasti mekanisme pasti obat tersebut. Obat kita kemudian diterima untuk test terhadap manusia.

5.      Siap dilakukan uji klinik

c) factor-faktor yang perlu diperhatikan tiap tahapan tersebut dapat dilakukan secara efektif & efisien :Pemilihan hewan percobaan, Lingkungan, Makanan, Dosis obat, Kesehatan hewan percobaan, Efek obat, danHormone, enzim