biofarmasi

Uji ketersediaan hayati harus dilakukan pada obat-obat yang memberikan gambaran:

a. life saving drugh dari obat-obatan untuk kondisi serius

b. obat dengan indeks terapi yang sempit

c. obat dengna non-linier pharmacokinetics pada dosisi terapi

d. obat yana mengalami extensive first pass effect.   uji ketersediaan hayatu harus dilakukan pada anak-anak, orang tua serta pasien yang mengalami kerusakan pada saluran cerna, liver atau renal.

uji ketersediaan hayati dilakukan pada obat yang menunjukkan karakteristik sebagai berikut:

1. obat dengan laju disolusi rendah, misalnya digoksin, furosemida, gliseofuivin dan asam mefenamat.

2. obat-obat yang absorpsinya tidak lengkap:

a) fraksi absorpsi 0,0-0,29, misalnya klorotiazid, gentamisin dan vankomisin.

b) fraksi absorpsi 0,30-0,49, misalnya hidralazin, lidokaina, linkomisin, penisilin dan propanolol.

c) fraksi absorpsi 0,40-0,49, misalnya guanetidin, metaprolol, dan morfin

d0 fraksi absorpsi 0,50-0,59, misalnya ampisilin, carbenesilin, kodein, dipenhidramin,mmepidin, metatirimefrazin, nafisilin, notripilin, dan pentazokain,

@jenis-jenis material yang bisa dilakukan uji ketersediaan hayati:

1) senyawa-senyawa amia (chemical)?senyawa murni (pure) yang meliputi new chemical entity (NCE) dan modified chemical entity (MCE).

2) sediaan farmasetika (pharmaceutical dosage form), misalnya tablet, supositoria, sediaan lepas lambat dan produk produk generik.

Metode ketrsediaan penilaian hayati          

penilaian  ketersediaa hayati pada sukarelawan dapat dilakukan dengan beberapa metode, yaitu dengan menggunakanmetode data darah, data urin, dan datafarmakologis/klinis. Data darah/data urin kita digunakan untuk menilai ketersediaan hayatisediaan obat yang metode analisis zat berkhasiatnya, jika bahwa diketahui dapat digunakan data farmakologik dengan syarat efek farmakologik yang timbul dapat diukur secara kuantitatif         

metode ekskresi urin mempunyai keuntungan yaitu menghindari gangguan dan bahaya dari pengambilan secara intravena dan kerugian tidak semua obat diekskresikan melalui urin sehinggaa, ekskresi urin hanya mewakili sebagian kecil dan fraksi kecil ketersediaan hayati obat.Penilaian ketersediaan hayati pada manusia, melalui metode langsung dan tidak langsng. penilaian metode tergantung pada tujuan study, metode analisi untuk penetapan kadar obat dan sifat produk obat.

@beberapa parameter dalam penentuan ketersediaan hayati obat:

a. data plasma

b. data urin

c. efek farmakologik obat

d. respon klinik

a. data plasma

1. waktu untuk mencapai konsentrasi plasma (t maks), satuannya adalah waktu misalnya menit dan jam.

2. konsentrasi plasma maksima; dalam darah (c maks), satuannya adalah satuan konsentrasi, nisalnya ug/ml

3. lusa daerah dibawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu dari t=0 sampai t=lamda (AUC 0-lamda), menunjukkan suatu ukuran dari jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik.

@AUC dapat dihitung

"PERHITUNGAN"

ket:

F: fraksi dosis diabsorpsi

Do: dosis

K: tetapsn laju eliminasi

Vd: volume distribusi

Cl: volume darah                                            

dari persamaan diatas, AUC tidak tergantung pada rute pemberiaan dan proses eliminasi obat tidak beruba. AUC dapat ditentukan drngan suatu prosedur integrasi numerik, metose rumus trapesium/secara langsung dengan menggunakan planimeter. satuan AUC adalah konsentrasi waktu (misalnya mg jumlah)

                                                                        AUC tergantung pada jumlah total obat yang tersedia (FDo) dibagi tetapan laju eliminasi (K) ddan volume distribusi (Vd).

F adalah fraksi dosis terabsorpsi pada pemberian intravena F sama dengan I, karena seluruh dosis terdapat  dalam sirkulasi sistemnya segera dan obat dianggap tersedia sempurna setelah pemberian  IV. pada pemberian oral F mulai dari 0 sampai 1.

KETESEDIAAN HAYATI                         pengkajian bioavailabilitas tergantung pada absorpsi suatu obat kedalam sirkulasi umum dan pengukutean berikut dari obat yang diabsorpsi metabolitnya yang terdegradasi. batas bioavailabilitas digunakn untuk menggambarkan besar dan laju absorpsi obat dari suatu bentuk sediaan, seperti digambarkan dari suatu kurva konsentrasi waktu dari obat yang diberikan dalam cairan atau jaringan biiologis, seperti darah dan urin

"GAMBAR 1"

kurva konsentrasi serum waktu yang menunjukkan konsentasi puncak dan daerah dibawah kurva

"TABEL "

@dari gambar diatas, data bioavailabilitas digunakan untuk:

1. jumlah/proporsi obat yang diabsorpsi dari suatu formulasi/bentuk sediaan.

2. laju atau kecepatan dimana obat tersebut diabsorpsi

3. lama beradanya obat dalam cairan/cairan biologos

4. hubungna antara kadar obat dalamdarah dan keefektifitan atau efek toksiknya. 

pengkajian bioavailabilitas bisa digunakn untuk membandingkan availabilitas zat obat batch yang berbeda dari produk tersebut. bisa juga digunakan untuk membandingkan untuk membandingkan bioavailabilitas dari bentuk sediaan yang berbeda seperti : tablet, kapsul, elixir / untuk membandingkan sediaan yang sama dari pabrik yang berbeda.

                                                                       

dengan berkembangnya secara pesat produk obat dipasaran, khususnya kapsul dan tablet bukan pemilik paten dan terbukanya rahasia kimia, bahwa zat aktif tertentu baik diformulasi dan dibuat secara berbeda menjadi bentuk sediaan padat, cenderung mengalami perbedaan dalam availabilitas biologis.

dari gambar 1 diatas, stelah pemberiaan suatu obat, juka sampel darahnya diambil pada pasien dari selang waktu tertentu, kemudian dianalisis kandungan obatnya data yang dihasilkan diplot pada kertas grafik biasa untuk menghasilkan kurva level obat dalam darah. suatu tegak lurus dari tipe plot ini secara khas menunjukan konsentrasi obat yang ada dalam darah, serum/plasma dan sumbu horizontal menunjukan waktu sampel itu diperoleh, setelah pemberian obat.

pada waktu obat diberikan (pada waktu nol)  maka konsentrasi obat dalam darah harus nol juga. pada saat obat melalui lambung dan atau usus halus, obat tersebut dilepas dari bentuk sediaannya, akhirnya melarut dan diabsorpsi jika pengambilan sampel dan analisis dilanjutkan, sampel darah menunjukkan meningkatnya konsentasi obat sampai konsentarasi obat maksimum  (C maks) dicapai. kemudian level obat dalam darah secara progresif menurun dan jika tidak diberi dosis tambahan akhirnya jatuh sampai nol.

        berkurangnya level obat dalam darah setelah tercapainya konsentasi puncak, menunjukan bahwa laju eliminasi dari aliran darah lebih besar dari pada laju absorpsi obat kedalam sistem sirkulasi. laju absorpsi obat tidak berhenti setelah kons. puncak tercapai tetapi bisa berlanjut untuk beberapa waktu. proses eliminasi obat pun merupakan proses kontinu.

        eliminasi obat segera mulai, setelah obat pertama tampak dalam darah dan berlanjut sampai semua obat tersebut dieliminasiksn. bila obat meninggalkan darah obat tersebut bisa terdapat dinerbagai jaringan tubuh dan sel-sel dimana obat tersebut harus mempunyai afinitas sampai akhirnya dapat diekskresikan baik dalam bentuk obat maupun sebagai metabolit obat dalam urin/rute lain.

         parameter penting yang harus dipertimbangkan dalam eveluasi perbandingan daru kurva level dalam darah, setelah pemberian oral dari satu dosis tunggal, dua formulasi dari zat aktif obat yang sama adalah: konsentrasi tinggi puncak (c maks), waktu konsentrasi puncak (t maks) dan daerah dibawah kurva (AUC).

         dari gambar 1 diatas, tinggi konsentrasi puncak ekuivalen dengan4,0 mcg/ml obat dalam serum, waktu konsentrasi puncak adalah 2 jam setelah pemberian dan luas daerah dibawah kurva dari nol sampai 12 jam dihitung sebagai 21,5 mcg/ml x jam.

         konsentrasi tinggi puncak adalah konsentrasi obat maksimum (c maks) yang diamati dalam plasma dan serum setelah pemberian suatu dosis obat. pada bentuk sediaan konvensional, seperti tablet dan kapsul, c maks biasanya tejadi pada suatu titik waktu tunggal yang dikenal sebagai  T maks.

         jumlah obat biasanya dinyatakkan dalam batasan konsentrasinya sehubung dengan volume spesifi dari darah serum/plasma. sebagai contoh, konsentrasi bisa dinyatakan sebagai g/100ml. mcg/ml atau mg/ (mg/100ml).

           gambar 2 menunjukan perbedaan konsentrasi tinggi puncak untuk jumlah obat yang sama dari 2 formula yang berbeda setelah pemberian oral.

"GAMBAR 2"

           kurva konsentrasi dalam serum terhadap waktu, menunjukan konsentrasi puncak yang berbeda untuk jumlah obat yang sama, 2 formula berbeda, setelah pemberian oral (gambar 2)

           pada gambar 2 menunjukan perbedaan konsentrasi tinggi puncak untuk jumlah obay yang sama dari 2 formulasi berbeda (A dan B) setelah pemberian oral, bila konsentrasi efektif minimum (MEC) adalh 4,0 mcg/ml. maka formula "A" akan mencapai level obat dalam darah untuk menghasilkan efek farmakologis yang dikehendaki, sedangkan formula "B" tidak

"GAMBAR 3"

 

Formulasi akan menghasilkan efek toksik dan formulasi “A” dan efek ynag dikehendaki untuk formulasi “B”. Tujuan dalam pendosisisan bagi masing masing pasien adalah untuk mencapai MEC, tp tidak mencapai MRC-nya.

            `padangambar 4 menggambarkan pengaruh dosis terhadap kurva dalam waktu untuk suatu obat yang bederikan gengan rute dan bentuk sediaan dalam cnth ini dianggap bahwa semua dosisi di absorpsi dengan sempurna dan di eliminasikan pada laju yang sama terbukti bila dosisi meningkat, Cmax lebih tinggi dan AUC lebih besar, waktu puncak Tmax sama untuk masing masing dosis.

BAB II.

WAKTU KONSENTRASI PUNCAK

            Parameter penting ke dua dalam menaksir bioavailabilitas komparatif dari 2 formulasi adalah waktu yang dibutuhkan untuk mencapai level obat maksimium dalam darah (Tmak).

            Pada gambar 2 di atas Tmak untuk Formulasi “A” 1 jam sedangkan formulasi “B” 4 jam, parameter ini menunjukan laju absorpsi obat di satu formulasi laju absorpsi obat menentukan waktu yang diperlukan untuk dicapainya konsentrasi efektif minimum dan dengan demikian tercapai efek awal farmalogis. Laju absorpsi obat mempengaruhi lamanya waktu obat masuk aliran darah dan oleh karena itu mempengaruhi lamanya waktu terpeliharanya obat dalam darah.

            Dari gambar 3 di atas, formulasi “A” MEC tercapai 30 menit dan konsentrasi puncak 1 jam setelah pemberian sedangkan formulasi “B” MEC tercapai 2 jam & konsentrasi puncak 4 jam setelah pemberian. Formulasi “B” memberikan waktu terpeliharanya obat selama 8 jam (dari 2 sampai 10 jam setelah pemberian), sedangkan formulasi “A” 5½ jam. Dengan demikian jika reax cepat yang dikehendaki, maka formulasi “A” yang dipilih, sedangkan jika lama aksi yang dikehendaki formula “B” yang dipilih.

Kesimpulan laju absorpsi akan menghasilkan perubahan dalam harga (maks & Tmak) bila laju absorpsi berkurang, Cmak menjadi rendah dan Tmak terjadi pada waktu yang lebih lama (kemudian) jika dosisi obat sama dan di anggap terabsorpsi sempurna, seperti gambar 3 di atas, maka AUC untuk masing2 obat sama.

DAERAH DIBAWAH KURVA (AUC)

            AUC pada gmbar 1 dianggap mewakili jumlah total dari obat yang di absorpsi kedalam sirkulasi setelah pemberian dosisi tinggal dari obat itu. Dosis ekuivalen dari suatu obat, bila di absorpsi seluruhnya atau menghasilkan AUC sama. Jadi 2 kurva yang tidak serupa dalam arti tinggi puncak dan waktu puncaknya seperti terlihat pada gambar 3, untuk “A” 34,4mcg/ml x jam dan untuk “B” adalah 34,2 mcg/ml x jam.

Kurva kons dalam serum terhadap waktu untuk jumlah obat yang sama dari formulasi berbeda setelah pemberian oral.

Pada gbr 5 di atas menginterkan kurva konsentrasi waktu untuk 3 perbedaan formulasi dari jmlah obat yang sama dengan daerah kurva yang sangat berbeda. Dari kurva diatas terlihat absorpsi formulasi “A” absorpsinya jauh lebih besar dibandingkan dengan 2 formulasi yang lainnya. Daerah bawah kurva bisa diukur secara matematik, dengan menggunakan tekhnik, yang disebut trapezoidal rule, yaitu jumlah obat/vol cairan, waktu (mcg/ml x jam)

            Menurut  trapezoidal rule, daerah di bawah kurva dapat diperkirakan melalui asumsi bahwa AUC dapat dinyatakan dengan suatu seri trapesium. AUC total merupakan jumlah luas dari masing2 trapesium. Luas dari masing2 trapesium dihitung dengan menggunakan rumus:

                        ½ (Cn-1+Cn) (Tn-Tn-1)

            Dimana: Cn: konsentrasi dalam darah, plasma, atau serum. Tn: adalah waktu

BIOEKIVALENSI PRODUK OBAT

            Eksperimen yang paling umum untuk membandingkan bioavailabilitas dari dua produk obat adalah penelitian silang sedrhana. Dengan metode ini masing2 individu dalam satu kelompok subjek yang dipilih secara hati2 menerima kedua produk tersebut (dalam urutan dan waktu yang berbeda) sehingga ada suatu perbandingn absorpsi langsung dari masing2 produk dalam individu yang sama. Penjagaan khusus harus dilakukan untuk memberikan waktu cukup bagi lewatnya antara pemberian produk pertama dan pemberian produk kedua, sehingga tidak membawa pengaruh yang berarti:

ASPEK WASH OUT à berguna untuk jalankan obat yang dibrikan

1.      Aspek farmakokinetik

7-10 kali, T½ eliminasi, dimana 100% obat sudah di eliminasi

2.      Aspek farmakodinamik

Obat2 sisa yang masih efektif dalam organ, misal yang terikat kuat dan lama pada reseptor, sudah dieliminasikan.

Perbedaan bioavailabilitas antara produk2 obat dari zat terapetik yang sama disebabkan perbedaan bahan formulasi yang digunakan, metode dari produk pembuat, ketatnya prosedur kualitas dalam proses pembuatan, metode penanganan, pengemasan, dan penyimpanan à tuliskan bahan formulasinya apa à CPOB pabrik gimana?

WAKTU PARUH BIOLOGIS

            Waktu paruh biologis T ½ suatu obat menggambarkan waktu yang dibutuhkan untuk suatu level aktivitas obat menjadi separuh dari level aslinya/level yang dikehendaki. Hal ini juga menggambarkan waktu yang dibutuhkan untuk suatu level aktivitas obat menjadi separuh dari level aslinya/level yang dikehendaki. Hal ini juga menggambarkan waktu yang dibutuhkan bagi tubuh untuk mengeliminasi dengan metabolisme/ekresi separuh dosis suatu obat yang diberikan.

            Waktu paruh biologis bervariasi secara luas untuk setiap obat untuk beberapa obat hanya beberapa menit, untuk obat lainnya beberapa jam/berhari-hari. Data tentang waktu paruh biologis berguna dalam menentukan dosis yang paling tepat untuk mencapai dan menjaga level obat dalam darah yang dikehendaki.

            Hal ini berguna untuk menentukan jadwal pemberian dosis yang dianjurkan untuk suatu obat, misal setiap 4 jam, 6 jam, 8 jam, dst. Hal ini tidak cocok untuk pasien yang menderita penyakit hati/ ginjal dimana obat lebih lama dalam darah/jaringan, karena kemampuannya yang kurang untuk mengeliminasi obat tsbt.

·         FDA memberikan pengecualian persyaratan ketersediaan hayati (in vivo) untuk produk 2 di bawah ini:

1.      Produk i-vena yang berisi obat yang sama (kadar dan solvennya)

2.      Produk inhalasi berisi obat yang sama

3.      Produk obat larutan oral/terlarut (eliksir,tincture) yang mengandung obat dan dosis yang sama yang berisi ingradien yang diketahui mempengaruhi absorpsi obat tidak signifikan.

4.      Produk untuk pemakaian topikal dengan efek lokal (salap)

5.      Produk untuk pemakaian oral dengan tujuan tidak di absorpsi (misalnya antasid)

Ketersediaan hayati merupakan suatu parameter untuk menyatakan kecepatan absorpsi suatu zat aktif yang masuk ke sirkulasi darah, setelah pemberian suatu sediaan

Dikenal 2 macam ketersediaan hayati:

1.      Ketersediaan hayati relatif

2.      Ketersediaan hayati absolut

KETERSEDIAAN HAYATI RELATIF

            Ketersediaan hayati suatu produk yang dibandingkan terhadap suatu produk standar yang diketahui.

a.       Produk standar yang digunakan:

1.      Senyawa kimia

a.       Obat dalam bentuk larutan murni (intravaskular/ekstravaskular)

b.      Obat dalam bentuk sistem terlarut/suspensi

2.      Dalam bentuk sediaan farmasetika (pharmaceutikal dosage form)

Untuk study bioekivalensi, produk standar harus memenuhi persyaratan sebagai berikut:

a.       Produk yang laris di pasaran (loading produk)

b.      Obat2 dalam bentuk larutan dan suspensi

c.       Ketersediaan hayatinya sudah diketahui dari data literatur

d.      Produk obat yang secara klinik sudah diterima dokter

e.       Obat yang diuji merupakan senyawa aktif

f.       Diberikan dengan rute yang sama

Data darah: Frei=AUCa/AUCb x Db/Da x T½b/ T½a

Kedua obat (A&B) diberikan secara peroral, denga dosis T½ yang berbeda.

Faktor2 yang mempengaruhi ketersediaan hayati obat yang digunakan secara oral.

1.      Sifat fisikokimia

2.      Bahan2 pembantu

3.      Cara prosesing

BENTUK PELEPASAN TERKENDALI

Definisi sediaan oral pelepasan terkendali (SOPT).

ð  Sistem yang menghasilkan penghantaran obat secara kontinu untuk periode yang sebelumnya sudah di tetapkan.

-          Keuntungan sediaan oral pelepasan terkendali (SOPT)

-          Kerugian

-          Dose dumping

-          Mengapa obat dengan dosis besar dapat pelepasan terkendali à ada pada sline

3.       

 BAB III. Bentuk  Pelepasan Terkendali

Beberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan obatnya secara pelahan-lahan, supaya pelepasanya lebih lama dan memperpanjang kerja obat.

Tipe bentuk obat yang disebutkan diatas, umumnya dikenal tablet atau kapsul yang kerjanya Controlled-release, delayed –realease, sustained action, prolonged-action, sustained-realesed, timed realase, slow release, extended-action, atau extended release.

Istilah controlle release, menunjukan bahwa pelepasan obat dari bentuk sediaab terjadi seseuai dengan yang direncanakan, dapat diramalkan dan lebih lambat dari biasanya. Bentuk sediaan controlled-release menyampaikan obat kedalam pada laju yang yang terkendali dan direncanakan. Tujuan dari pelepasan terkendali untuk membuat sediaan menyenangkan, dapat diberikan sendiri yang menghasilakn pemasukan obat yang stabil.

Kelebihan bentuk pelepasan terkendali :

1.      Aktivitas obat diperpanjang disiang dan malam hari.

2.      Mampu untuk mengurangi terjdinya efek samping.

3.      Mengurangi frekuensi pemberian obat.

4.      Meningkatkan kepatuhan pasien.

5.      Mampu membuat lebih rendah biaya harian bagi pasien karena lebi sedikit satuan dosis yang harus digunakan.

Bentuk sustained release

Kebanyakan bentuk sustained release dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlahobat segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapetik yang dinginkan secra berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskan sejumlah obat lainnya unutk memelihara tngkat pengaruhnya, selama periode waktu yang perpanjang, biasanya 8 sampai 12 jam.

Dalam usaha untuk menjaga obat konstan pada system ini, obat harus dilepaskan dari bentuk sediaannya pada tingkat kecepatan yang akan mengantikan sejumlah obat yang sedang dimetabolisasi dan dikeluarkan dari tubuh. Untuk tiap2 obat, hal ini merupakan kualitas yang sangat individu.

Umumnya obat2 yg cocok digunakan menjadi produk sustained-release ialah obat yang memliki laju absorpsi dan ekskresi sedikit tinggi,obat yang relative kecil, obat yang tidak merata diabsorpsi dari saluran cerna, dan obat  yg digunakan untuk mengobati pada keadaan yang kronik daripada akut.

Definisi sediaan peroral pelepasan terkendali adalah system yang menghasilkan peghantaran obat secara kontinu untuk periode yang sebelumnya sudah ditetapkan, dengan kinetika sudah diprediksi, bersifat reprodusibel dan mekenisme pelepasan sudah diketahui. Termasuk system yang mengontrol perjalanan sediaan sepanjang saluran cerna, baik untuk efek local maupun sistemik.

Sediaan pelepan dipelama (extended release dosage forms) adalah suatu sediaan yang digunakan teknologi pembuatan khusus, melepas bahan aktif segera sesudah pemberian dosis tunggal, serta dapat mempertahankan kadar terapeutik obat dalam rentang waktu selama 8-1 2 jam.

Keuntungan sediaan Oral Plelepasan Terkendali (SOPT):

1.pengurangan frekuensi pemberian obat. 2. Lebih menyenangkan untu pasien. 3. Mengurangi efek samping pada saluran cerna dan afak toksik lainnya. 4. Kadar obat dlm plasma kurang berfluktuasi. 5. Efek obat lebih seragam 6. Dosis total lebih seragam 7. Mengurangi iritasi lambung.

Kerugian sediaan Oral Pelepasan Terkendali (SOPT) : 1. Harga relative mahal. 2. Dapat terjadi’dumping’ dosis 3. Korelasi antara kinerja in vitro dan in vivo sering kurang dapat diramalkan. 4. Ketersediaan hayati sering tidak terduga dan lebh rendah dengan meningkatnya eliminasi lintas pertma. 5. Tidak semu obat dapat diformulasikan dalam bentuk SOPT. 6. Tidak tepat untuk obat yang dosis sekali pakai besar. 7. Jika terjadi alergi atau keracunan, maka pengunaan obat sulit dihentikan. 8.pencapaian dan pemilhan kerja obat dapat terhamat Karena variabel farmakologi 9. Unutk beberapa obat dapat meningkatkan metabolism lintas pertama.

Korelasi in vitro – in vivo dan ketersediaan hayati tidak terduga dan buruk sering terkait dengan formulasi, bila pelepasan obat sangat rendah, sehingga hal ini akan melibatkan absorbsi obat.

‘dose dumping’  adalah fenomena yang terjadi dengan obat dalam dosis besar, periode singkat, kadar obat dalam darah tinggi, menimbulkan keracunan.

Beberapa karateristik calon obbat (bhn aktif) untuk sediaan oral untuk SOPT : 1. Dosis obat 2.waktu paruh biologi 3.rentang terapeutik 4.absorpsi sal. Cerna 5.kelarutan air 6. Stabilitas menghadapi rentang pH besar, enzim, dan flora salur cerna 7.metabolisme lintas pertama

1.      Dosis obat

Ketersediaan karena dosis obat, merupakan factor untuk cara pemberian beberpa sediaan. Dosis total beberapa gram dapat diberikan secara oral sebagai dosis tunggal dan ganda untuk memperoleh dan menjaga kadar darah obat. Untuk obat dengan waktu paruh kurang dari 2 jam,SOPT akan membtuhkan bahan aktif dosis bessar, jadi sulit terlealisir, karena berbagai alasan.

2.      Waktu paruh biologi

Pada umumnya obat dengan waktu paruh 2-4 jam merupakan calon obat yang bagus untuk SOPT. Waktu paruh kurang dari 2 jam, dibutuhkan dosis obat yang besardan penurunan kecepatan absorpsi dari sal. Cerna halus dan kolon dapat mengurangi kecepatan input obat sampai berada dibawah kadar darah yang cukup. Untuk obat dengan waktu diatas 8 jam pemberian secara oral konvensional lebih bak daripada SOPT.

3.      Rentang terapeutik

Yang dimaksud rentang terapeutik adalah rentang kadar plasma obat antara konsentrasi efektif minimum dan kadar toksik. Formulasi SOPT seharusnya mampu mempertahankan kadar plasma dalam rentang terapeutik yang sempit. Dengan menurunkan kecepatabn pelepasan, memungkinkan dihasilkan kurva kadar darah yang datar/rata, dan mencegah kons. Toksik obat dalam plasma dan cara lain dengan melihat indeks terapi.

4.      Absorpsi saluran cerna

Kebanyakan formulasi SOPT yang didasrkan pada control obat dari sediaan merupakan pmbatasan kecepatan . oleh karena itu efisiensi absorpsi ovat dari saluran cerna merupakan prasyarat utama untuk digunakan dalam SOPT, umumnya kecepatan menurun pada saat sediaan bergerak menjauhi jejunum. Selama kecepatan absorpsi masih berada diatas kecepatan pelepasan, peubahan ini tidak terlalu mempengaruhi kadar plasma.

5.      Kelarutan air

Absorbs untuk yg sukar larut sering dibatasi oleh kecepatan disolusi. Obat seperti ini tidak memerlukan control kecepatan disolusi, dan bukan obat yang baik untuk SOPT. Untuk mengatasi perubahan pH dan viskositas pada saluran cerna, digunakan system pompa osmotic, sehingga disolusi (pelepasan) tidak tergantung pada pH dan viskositas.

6.      Stabilitas menghadapi rentang pH besar enzim dan flora saluran cerna

Obat sebelum diabsorpsi harus berhadapan dengan lingkungan luminal saluran cerna. Stabilitas obat dlm sal, crna penting untuk menjamin input obat secara sempurna dan reprodusibilitas kadar obat dalam tubuh. Dengan kata lain obat harus stabil pada rentang pH 1-8. Dalam beberapa hal perlu diperkirakan terjainya absorpsi kolonik, perlu dipertimbangkan efek metabolism populasi bakteri kolon.

7.      Metabolisme lintas pertama

Metabolism hepatic dapat menyebabkan obat tidak sesuai untuk SOPT. Hal ini karena kertesediaan jika kecepatan masukan rendah. Metabolism lintaspertama yaitu obat secara ekstensif dimetabolisme secara hepatic atau dihati.

Beberapa factor biologi yang memengaruhi kinerja SOPT :

1.      Motilasi saluran cerna dan waktu transit

2.      Aliran darah

3.      Lingkungan salur cerna : a.isi lumen dan pH b.mukus c.junction ileo-cecal d.flra saluran cerna e. imunologi saluran cerna.`

Anatomi Salur cerna

Penting untuk memahami dan mengetahui anatomi dan karateristik salur cerna yang dilalui obat, makanan, dan tempat terjadinya absorpsi obat dan karakteristik saluran cerna. Fungsi utama dari kolon adalah tempat menyimpan residu makanan yang tidak dicerna halus, kolon mengandung bermacam bakteri (anaerob).

Motilasi saluran cerna

Untuk mengunakan sediaan degan pelepasan terkendali (lepas lama),maka penting sekali sediaan berada di sepanjang saluran cerna yang motilitasnya berlangsung secara kontinu. Pla dan forsa motilasi akan bervariasi bergantung pada kondisi dalam saluaran cerna apakah terdapat makan atau tidak. motilasi lambung ppada kondisi normal dan pada saat puasa berbeda.

Fase pergerakan pada lambung selama fase digestif:

Fase 1 (fase basal),pada fase ini tidak ada kontraksi /sekresi lamanya 40-60 menit

Fase 2 (prebust phase), pada fase ini ada kontraksi ireguler dan sekresi empedu, tekanan meningkat 5-40 mm Hg, lamanya 20-40 menit.

Fase 3 (burst phase), pada fase ini mucus tidak bermuatan/ beraksi, frekuensi dan amplitude kontraksi maksimum lamanya 4-6 menit, tekanan naik secara substansial.

Fase 4,merupakan suatu periode transisi pendek antara fase 3 dan fase 1 lama antara 0-5 menit.

Dapat disimpulkan bahwa pada kondisi puasa, aktivitas motorik dan sekresi dari lambung, usus, pancreas, dan hati berubah secara periodic untuk melakukan pembersihan ( secara mekanik dan kimia) pada salur cerna. Makanan akan mengterupsi siklus motilitas saluran cerna (baik pola maupun kontraksinya).

Transit Saluran Cerna

Factor biologi yang sangat mempengaruhi pengembangan sediaan dgn dosis sekali sehari serat penghantaran obat terkendali adalah waktu sediaan di sepanjang salurcerna. Yang penting adalah waktu tinggal (residence time) pada bagian tertentu (segmen) saluaran cerna karena absorbsiobat tidak berlangsung diseluruh segmen saluaran cerna. Ada dua tipe pola transit yg erlu diketahui, yaitu pola transit dalam keadaan tidak puasa dan dalam puasa.

Pola Transit dalam keadan puasa

Proses desintegrasi dan disolusi berawal dari lambung. Transit cairan yang sudah ada dalam lambung dan diberikaan bersama sediaan dapata memainkan peranan peting selama rosesini. Dalam keadaan puasa sediaan yang diberikan bersama volume kecil cairan dapat tinggal dan kontk dengancairan antara 0-60 menit. Pola pengosongan cairan kedalam keadaan puasa tidak bergantung pada keberadaan padatan tidak dicerna ang ada dalam lambung.

Pola transit tidak dalam keadaan puasa

Menurut penelitian untuk sediaan sediaan table, kapsul dan partikel menunjukan bahwa pola transit sama dengan makanan. Umumnya transit disaluran cerna halus berlansung 3-4 jam. Waktu transit total makanan dan sediaan dari lambung manusia sampai mencapai ‘ junction ileo cecal’ berlangsung 3-4 jam dalam keadaan puasa. Jadi waktu penghantran obat untuk dicerna di salur cerna halus hanya selama 10 jam saja.

Lingkungan Saluran Cerna ,meliputi : a.aliran darah b. kandunggan luminal dan pH c. mucus saluran cerna d. junction ileo-cecal e. flora saluran cerna f. imunologi sluran cerna

1.      Aliran darah

Untuk sediaan (obat) yg diberikan dengan air dalam volume bsar (200ml atau ebih) dapat memfasilitasi absorbsi obat dengan cara menginduksi peningkatan aliran darah. Hal ini merupakan penjelasan parsial dari pengamatan yg meninjukan bahwa beberapa bentuk sediaan menunjukan ketersediaan hayati yang lebih baik bila diberikan bersama air ala volume cukup besar.

2.      Kandungan luminal dan pH

pH saluran cerna bervariasi antara 4-7,5 tergatung pada lokasi. Rentang pH duodenal antara 4-6, sedangkan sebagian besat saluran cerna netral. Sejumlah garam bikarbonat dan sekresi empedu selama puasa dpt mendorong pH kedaerah basa, pH kolon biasanya diatas 7 dan dapat mencapai 8, dan bebrapa hal metabolism bakteri dapat membantu saluran cerna besar mencapai pH 8, pH lebih tinggi pada membrane merupakan hasil system ransfor transelular bikarbonat yg tergantung pada ion Na.

3.      Mucus saluran cerna

Secara kimia mucus adalahjaringan glikoprotein yang mengandung bermacam variasi air terikat. Mukus segar yang terdapat pada permukaan membrane dan mendekati lumen, mucus diencerkan menjadi lebih encer. Fungsi utama mucus adalah untuk melindungi permukaan sel mukosa dari  asam dan peptidase. Mucus dianggap sebagai penghalang (barier) absortif disepanjang saluran cerna, karena berfungsi sebagai lapisan tetap (stagnan) difusi, dimana obat harus berdifusi sbelum mencapai membrane. Tetra siklin membentuk kompleks dengan mucus dan memperlambat transportnya.

4.      “juncstion ileo-cecal”

Tugas utama juncstion ileo-cecal adalah menjamin bahwa bahan, mengalir dari satu arah, yaitu dari saluran cerna halus menuju saluran cerna besar. Karena kapasitas absorbsi air kolon yg besar, kandungan kolon dianggap lebih kental dari “ilealchyme” (cairan kental ileal). Hal ini menimbulkan masalah absorpsi pada banyak obat,karena ketersediaan hayati obat terhadap membrane absorpsi menjadi tidak efisien.

5.      Flora saluran cerna

Flora saluran cerna memegang peranan penting didalam metabolism beberapa zat asing. Banyak obat dimetabolisme oleh bakteri enteric, contoh asam asetil salisilat. Kolon manusia memiliki liebih dari 400 spesies bakteri yg berbeda.diantara reksi yang berlangsug atas banuan bakteri, yaitu reaksi Azo dan emutusan rantai secara enzimatik , isa glikosidase

6.      Imunologi saluran cerna

Saluran cerna dibekali oleh sejumlah elemen imunologi, baik sebagai sel jaringan limfoid imunologi, baik sebagai sel jarigan limfoid individual maupun sebagai jaringan limfoid terorganisasi. Apabila mengalami suatu tantangan anigen, akan menghasilakn antibody lgA. Antibody  ini bertanggung jawab didalam pembentukan halangan imunologi terhadapa penetrasi mucosal antigen yg ditemukan pada saluran cerna.

Sediaan oral dengan pelepaan terkendali

Bentuk sediian oral dengan pelepasan terkendali,dibedakan atas waktu pelepasan, sedangakan jumlah awal zat aktif yang dilepaskan harus berkesinambungan dan tidak tergantung padar tempat dimana sediaan berada atau pada laju perlintasan dari lambung ke usus.Pengelompokan sediaan dengan dengan aksi terkendali dibagi 3 golongan :

1.      Sediaan dgn pelepasan atau aksi dipertahankan, merupakan  bentuk s3diaan yang mula2 melepaskan zat aktif dlm jumlah cukup untuk mendapatkan ketersediaaan hayati yang dikehendaki atau menimbulkan efek farmakologi secepatnya dan dapat menjaga aktivitas dalam waktu yg lebih lama mulai dari obat diberikan dlm dosis tunggal. Sediaan harus diformula sedimikian rupa, sehingga laju pelepasan zat aktif setelah pelepasan dosis awal sama dgn laju peniadaan atau inaktivasi zat aktif.

2.      Sediaan dengan aksi diperpanjang, merupakan sediaan yg memberikan ketersediaan hayati yg diinginkan dgn jumlah zat aktif yg cukup atau mungkin berlebih (tapi tidak berbahaya) dibandingakan dgn jumlah yg diperlukan untuk mendapatakan aksi terapeutik yg serupa pada pemberian dosis tunggal. Selain itu laju pelepasan zat aktif akan meningkat dan waktu aksinya lebih lama dibandingkan dgn dosis tunggal.

3.      Sediaan dengan aksi berulang, merupakan sediaan seperti dosis tunggal dan melepaskan dosis tunggal berikutnya dalam waktu setelah pemberian obat.

Pengembangan SOPT (sediaan pelepasan terkendali) :

1.      System pompa osmotic, OROS atau GITS (gastro intestinal transit system), merupakan bentuk yg canggih, dimana seseorang dapat mengontrol kecepatan pelepasan dengan cara merubah daerah permukaan, ketebalan/ sifat selaput dan atau dengan mengubah garis tengah dari lubang penglepasan obat. Dikemabngakan oleh, Alza, merupakan suatu pompa osmotic melalui mulut, yang terdiri dari inti tablet dan salutan semmipermeabel dengan lubang berdiameter 0,4 mm untuk keluarnya obat. Lubang dibuat dengan sinar laser dan produknya berkerja berdasakan prinsip tekana osmotic.

2.      Siste hidrokoloid. Sebagai contoh adalah produk valrelease, yaitu suatu bentuk sediaan lepas lambat dari valium (diazepam/roche). Valrelease diformulasikan dengan mengunakan Hydrodinamically Balanced Drug Delivery System(HBS). Bentuk dirancang supaya dalam pakai menghasilkan kadar diazepam dlm plasma sebanding dgn yg biasa dihasilkan oleh 5 mg tablet Valium dgn pemakaian 3 kali sehari. HBS terdiri dari suatu  matriks yang bila komntak dgn cairan cerna, sediaan menunjukan dgn bobot jenis kurang dari satu, dan tetap rinan serta mengambang.

BAB IV.Sediaan transdermal lepas lama

Pada sediaan dermal tidak dipersyaratkan obat menuju sirkulasi sistemik,pada sediaan transdermal obat harus mencapai system sistemik,dermal untuk kulit tidak sehat,transdermal dihantarkan melalui kulit sehat.

Obat antiinflamasi nonsteroid seperti ibufrofen,ketofrofen,estradiol,testosterone dikembangkan dlm sediaan semisolid.faktor yang berpengaruh adalah prekuensi pemberian,jumlah,luas permukaan

Hambatan dari system penghantar obat transdermal adalah sifat intrinsic dari kulit.

halangan ini dapat dimodifikasi dengan tujuan menurunkan resistensi difusi dengan menggunakan peningkat penetrasi.dengan itu dapat banyak obat yang bisa dihantarkan melalui transdermal.

hal yang harus diperhatikan adalah:

Reaksi alergi,iritasi terhadap obat, konstituen bahan formulasi lainnya dari kulit,dan melarutnya lapisan teratas dari kulit.

Keuntungan bentuk sediaan transdermal

- menghindari masalah absorbsi sal cerna

- mencegah efek lintas pertama, yaitu pelepasan pertama suatu bahan obat melalui  sistemik dari sirkulasi absorbsi pada saluran cerna berarti meminimalkan dosis masukan obat.

- bermanfaat untuk obat yang dapat diberikan secara oral /kontraindikasi misalnya mual    muntah atau diare

- dapat menghantarkan obat dengan indeks terapi sempit

- digunakan untuk obat dengan waktu paruh biologi singkat

- mudah melakukan terminasi pengobatan jika dikehendaki

- memperpanjang aktifitas obat yang mampunyai waktu paruh pendek

Keruguan sediaan transdermal

-          tidak praktis dan tidak mungkin untuk obat dosis besar

-          menimbulkan masalah jika formulasi obat menyebabkan kepekaan dan iritasi kulit

-          obat dimetabolisme secara ekstensif dikulit

-          obat yang berbobot molekul besar tidak dapat berdifusi melalui kulit

conto pemakaian transdermal

1. skopolamin, yaitu obat untuk mengatasi rasa mual/muntah yang berhubungan dengan mabuk karena gerakan (motion sickness).nama daganya transderscop ciba, conto obat lain transdermal adalah nitrogliserin yaitu bahan obat yang dipakai pada pengobatan propilaksis angina,waktu paruh pada plasma pendek,bila diberikan dibawah lidah akan dimetabolisme secara cepat oleh hati apabila peroral bioavailabilirtasnya rendah.