PARASIMPATOMIMETIK

A.   Definisi

      Parasimpatomimetik atau kolinergika adalah sekolompok zat yang dapat menimbulkan efek yang sama dengan stimulasi susunan parasimpatis (SP) ,karena melepaskan neurohormon asetilkolin (ACh) di ujung-ujung neuronnya.

      Tugas utama Sp adalah mengumpulkan energi dai makanan dan menghambat pengunaanyan , singkatnya berfungsi asimilsi . Bila neuron SP dirangsang , timbullah sejumlah efek yang menyerupai keadaan istirahat dan tidur.Efek koligernis faal yang terpenting adalah sebagai berikut :

• Stimulasi pencernaan dengan jalan memperkuat peristaltic daan sekresi kelenjar ludahdan getah lambung (HCl), juga sekresi air mata dan lain-lain.
• Memperlambat sirkulasi , antara lain dengan mengurangi kegiatan jantung, Vasodilatasi , dan penurunan tekanan darah.
• Memperlambat pernapasan , antara lain dengan menciutka bronchi ,sedangkan sekresi dahak diperbesar.
• Kontraksi otot mata dengan efek penyempitan pupil (miosis) dan menurunnya tekanan imtrakuler akibat lancarnya pengeluaran air mata.
• Kontraksi kantung kemih dan ureter dengan efek memperlancar pengeluaran urin.
• Dilatasi pembuluh dan kontraksi otot kerangka.
• Menekan SSP setelah pada permulan menstimulasinya.

Semua efek ini dapat diperlihatkan oleh kolinergika(parasimpatomimetika)

B. Efek Muskarin danEfek Nikotin

            Reseptor Parasimpatomimetik terdapat dalam semua ganglia sinaps, dan neuron postganglioner dari SP ,juga di pelat-pelat ujung motoris (otot lurik ) dan di bagian Susunan Saraf Pusat yang disebutSistem ekstrapiamidalberdasarjan efeknya terhadap perangsangan, reseptor ini dapat dibai dalam 2 jenis yakni reseptor muskarin dan reseptor nikotin ,yang masing-masing menghasilkan efek berlainan.

1.                Reseptor  Muskarin (M) berada di neuron postganglioner dan dapat di bagi dalam minimal 3 subtipe ,yakni reseptor M1,M2 dan M3, Ketiga jenis reseptor ini bila dirangsang memberikan efek yang berlainan lihat tabel dibawah ini.

reseptor	Jaringan	Efek stimulasi
M1	Neuron2-neuron, ganglia simpatis	Aktivitasi pelepasan NA> kontraksi >
M2	Myocard jaringan nodus	Brdycardia, penyaluran AV <
M3	Kelenjar exocr . iluem pembuluh	Langsung: kontraksi, via endotel : relaksasi.

Muskarin adalah derivate-furan yang bersifat sangat beracun dan terdapat sebagai alkaloida pada jamur merah Amanita muscaria. Reseptor muskarin setalh di aktivasi oleh neurotransmitter asetilkolin atau kolinergika dapat menimbulkan semua efek fisiologis yang tertera di atas.

            Asetilkolin (Ach) berkerja tidak selektif dan merangsang ketiga tife reseptor-M , serupa engan adrenalin dan NA dari system simpatis (SS) , yang juga merangsangsecara tak selektif reseptor –alfa dan –beta adrenergic .Obat-obat yang mengaktivasi reseptor M1, M2, atau M3 secara selektif hingga kini belum ditemukan.

2. Reseptor nikotin (N)

terutama terdapat di pelat-pelatujung myoneural dari otot kerangka dan di ganglia otonom ( simpatis dan parasimpatis).Stimulasi reseptor ini oleh kolinergika (neotigmin dan piridostigmin) menimbulkan efek yang menyerupai efek adrenergika , jadi bersifat berlawan sama sekali.Misalnya vasokonstriksi dengan naiknya tensi ringan , penguatan kegiatan jantung , juga stimulasi SSP ringan. Pada dosis rendah, timbul kontraksi otot lurik, sedangkan pada dosis tingi terjadi depolarisasi dan blockade neuromuskuler.

Mekanisme kerjanya berdasarkan stimulasi penerus impuls di ganglia kolinergis ( terutama di saluran lambung dengan peningkatan peristaltic ) dan pelat-pelat ujung motoris otot lurik , dimana terdapat banyak reseptor nikotin.

Efek nikotin dari Ach, juga terjadi pada perokok, yang disebabkan oleh sejumlah kecil nikotin yang diserap ke dalam darah melalui mukosa mulut.Selektivitas parsiil ( sebagian) untuk reseptor –M tanpa mempengaruhi reseptor nikotin.sebaliknya kolinergika lain seperti , zat-zat antikolinesterase ( neotigmin, piridostigmin), berkerja tidak selektif.

B. Parasimpatomimetik (kolinergika )

            Kolinergika dapat dibagi menurut cara kerjanya ,yaitu zat-zat dengan kerja  langsung  dan yaitu zat-zat dengan kerja tak langsung.

1.      Berkerja langsung : karvachal , pilokarpin , muskarin dan arekolin (alkaloid dari pinang , areca catechu).Zat-zat ini berkerja langsung terhadaporgan-organ ujung dengan kerja utama yang mirip efek musjarin dari Ach . Smeuanya adalah zat-zat ammonium kwaterner yang bersifat hidrofil dan sukar memasuki SSp , kecuali arekolin.

2.      Berkerja tak-langsung : zat-zat antikolinesterase seperti fisostigmin , neostigmin dan piridostigmin .Obat-obat ini merintangi penguraian ACh secara reversible ,yakni hanya sementara .setalah zat-zat tersebut habis di uraikan oleh kolinesterase,ACh segera akan dirombak lagi.

 Di samping itu, ada pula zat-zat yang mengikat enzim secara irreversible , misalnya parathion dan organofosfat lain.Kerjanya panjang , karena bertahan sampai enzim baru terbentuk lagi.zat ini banyak figunakan sebagai insektisid beracun kuat di bidang pertanian(parathion) dan sebagai obat kutu rambut (malathion).Gas saraf yang digunakan sebagai senjata perang termasuk  pula kelompok organofosfat ini, misalnya sarin, soman, dan sebagainya.

C. Penggunaan

     Kolinergika khusus digunakan  penyakit mata.seperti :

           

Glaukoma adalah penyakit mata yang bercirikan peningktan tekanan cairan mata intraokuler yang bias menjepit saraf  mata .saraf ini berangsur-angsur di rusak secara penglihatan memburuk dan akhirnya dapat menimbulkan kebutaan.Akan tetapi hanya persentase kecil pasien dengan TIO meningkat dihinggapi glaucoma.nilai tekana intraokuler normal antara 10-21 mm Hg.Gejalanya tidak begitu nyata dan berlangsung secara sangat berangsur-angsur, terutama penyempitan pandangan perspektif dengan timbulnya ‘blind spots’ .Oleh karenanya orang –orang di atas 50 tahun sebaiknya memeriksakan matanya setaip 1-2 tahun untuk mengkur tekanan intraokuler.

Penyebabnya , cairan mata terbentuk di mokusa tipis dibelakang pupil cairan mata mengalir ke ruang mata depan dan dikeluarkan melalui ruang ketat antara pupil dan kornea ke saluran luar. Bila cairan mata ini tidak dapat mengalir keluar dari ruang mata depan karena penyumbatan , misalnya maka tekanan intraokuler akan meningkatkan. Jenis glaucoma segi bilik terbuka (glaucoma simplex).Pada bentuk ini drainage cairan mata dari ruang mata depan terlampau lambat meskipun segi bilik , dimana terdapat saluaran keluar tersebut terbuka,tidak tersumbat .Gangguan ini di sebabkan oleh kelainan bagian depan dari saraf mata,biasanya timbul di keluarga dan sering kali pada penderita diabetes dan myopia , yang dapat di tangani dengan pengobatan atau melalui pembedahan mikro. Bagi bentuk glaucoma yang saluran keluarnya tersumbat ( glaucoma  segi bilik tertutup 0 juga dapat dilakukan pengobatan atau penyinaran dengan laser guna membuat lubang pada iris untuk mengatasi penyumbatan tersebut.

Pengobatan dapat dilakukan dengan teruatama dua jenis oba tergantung pada penyebabnya gangguan yakni dengan kolinergika atau β-blocker.pada glaucoma ‘segi bilik terbuka’  ( glaucoma simplex) yang paling sering terjadi , beta blocker merupakan pilihan pertama .Bilaobt0obatan ini terkontraindikasi atau kurang efektif , baru digunakan kolinergika atau simpatomimetika.

a. beta-blocker : timolol , beta ksolol,befunolol ,dan karteolol (teoptic). Efektif bila kenaikan tekanan intraokuler di sebabkan oleh meningkatnya produksi cairan mata .mekanisme kerjanya yang eksak belum jelas . tetes mata dengan beta-blockers berdaya menurunkan produksinya.Kombinasi dengan kolinergika  juga dapat di gunakan .

b. kolinergika : pilokarpin, karbachol dan neostigmin.Digunakan bila segi bilik menyempit , yang sering terjadi pada manula.Akibatnya pengeluaran cairan mata dari bilik- depan terhambat, sedangakan volumenya dan tekanan intraokulersetempat meningkat .Obat-obat ini mengkontraksi dan menyempitkan manuk mata (miosis) yang menyebabkan segi bilik merenggang dan eksresi cairan mata meningkat.

c. simpatomimetiks : dipivefrin , apraklonidin dan brimonidin..

o   Dipiverin (doipine ) adalah ester-dipivalat dari adrenalin ,yang dalam cairan mata dihidrolisa oleh esterase (1978).Adrenalin menghambat produksi cairan mata dan meningkatkan pengeluarannya.tidak menimbulkan miosis, meliankan midriasis.Efek sampaingnya berupa pengendapan pigmen di kornea dan conjunctiva

o   Apraklonidin (iopidine) adalah derivate klonidin dengan khasiat stimulasi reseptor alfa dan beta , yang menghambat produksi cairan mata melalui penurunan tonus simpatis.Tidak mempengaruhi tekanan darah . toleransi dapat terjadi.

o   Bromonidin (alphagan) adalah alfa-2-adrenergikum mirip rumusnya dengan klonidin ,tetapi tetapi bersifat kurang lipofil .Tidak mempengaruhi tekanan darah atau frekuensi jantung.

d. obat-obat  lainnya adalah latanaprost dan dorzolamina.

·         Latanoprost (xalatan) ,suatu analog prostaglandin – F2x adalah obat glaucoma agak baru (1995) yang berdaya meningkatkan pengeluaran cairan mata dari bilik depan. Dikatakan sangat efektif dan sudah di pasarkan di AS dan di beberapa Negara eropa.

·         Dorzolamida ( trusopt ) adalah penghambat karbonanhidrase local yang menghambat produksi cairan mata (1995 ) efek sampinya lebih ringan dari karbonan-hidrase-blocker sistemis asetazolamida, sehingga lebih di sukai penggunaannya lihat juga bab 33, diuretika, asetazolamida. Antara latanaprost dan dorzolamida munggkin terdapat interaksi bila digunakan bersamaan ( 5 ).

      B.Myasthenia gravis

          ( yun. Myo = otot, asthenia = kelemahan) adalah suatu penyakit auto-imun, yang bercirikan keletihan dan kelemahan dari terutama otot-otot muka , mata dan mulut. Penyebabnya adalah kekurangan relative dari ACh di pelat ujung motoris dari otot lurik.Kekurangan ini disebabkan oleh antibodies igG. Yng telah merusak reseptor ACh setempat. Oleh karenanya, penerus impul dari saraf ke otot oleh ACh yang tidak berlangsung sebagaimana mestinya. Zat-zat antikolinesterase merintangi perombakan pesat dari ACh kolinesterase sehingga kerjanya lebih lama. Dengan demikian transmisi impul di perbaiki atau bahkan kerusakan reseptor dapat di hambat

          Obat lain yang sering digunakan adalah prednisone yang berkhasiat mengghambat seluruh proses penyakit.

3. Demensia Alzheimer

  

           Berdasarkan penemuanbahwa kadar ACh diotak berkurang pada dimensi, maka digunakan penghambat kolinesterase untuk mencegah perombakan dan peningkatan kadar ACh di otak. Yang kini tersedia adalah takrim, rivastigmin, metrifonat, milameline, dan obat baru donepezil. Obat-obat ini hanya berdaya memperlambat progress dari kasus-kasus yang tidak begitu berat.

4. Atonia ( keadaan kelemahan otot polos)

Setelah pembedahan besar dengan stresnya bagi tubuh ada kalanya terjadi peningkatan aktifitas saraf adrenergic. Akibatnya dapat berupa obstifasi dan sukar kemih ( atonia kandung kamih), bahkan obstruksi usus (ileus parasitikus) akibat pengenduran dan kelumpuhan peristaltic. Keadaan ini dapat ditanggulangi oleh kolinergika (karbachol dan neostigmin).

Efek samping

Efek samping kolonerika adalah sama dengan efek stimulasi SP secara berlebihan antara lainantara lain mual, muntah-munah dan diare, juga meningkatkan sekresi ludah, dahak, keringat, dan air mata, bredikardia, bronchokontriksi serta despresi pernapasan

Anti dotum (zat penawar) pada overdose atau keracunan dengan kuliner dika adalah antikolinerjikum atropine dalam dosis tinggi sekali, untuk khusus malawan efek muskarin.

Kehamilan dan laktasi. Senyawa amoniun kuarterner tidak melintasi plasenta maka dapat digunakan secara oral tetapi tidak dapat injeksi karena bias memicu his.

Zat-zat tersendiri

a.Asetilcolin : ACh

            Neurohormon ini bersifat sangat tidak stabil karena segera diurikan oleh 2 jenis enzim colinestease guna menghindarkan stimulasi secara terus menerus dari saraf kolinegis.Hsil penguraiannya adalah colin, suatu unsure penting dari lesitin, yang terdapat di banyak organ tubuh, misalnya dalam empedu, otak dan kuning telur.

Berhubung labilitasnya ACh tidsk digunakan lagi dalam terapi dan digantikan dengan derivate yang lebih stabil antara lain karbchol

            Karbachol adalah derivate uretan dari kolin yang penguraiannya oleh enzim yang tak secepat ACh, sehingga kerjaannya lebih lama. Khasiat muskarin dan nikotinnya sama kuatnya. Efek sampingnya lebih ringan dan jarang terjadi pada dosis biasa. Digunakan sebagai neotikum pada glaucoma dan pada atonia pada organ dalam

           Dosis : pad glaucoma 3 dd 2 gtt dari larutan 1,-3% (klorida), pada atonia usus / kantong kemih akut  .oral 1-3 dd 4 mg.

     

            b. pilokarpin : (PV carpine, Timpilo )

            Alkaloida ini terdapat pad a daun tanaman amerika, pilokarpus jaboradi.

KHasiatnya terutama berkhasiat muskarin, efek nikotinnya sangat ringan sekali.SSP permulaan distimulasi kemudian ditekan aktivitasnya. Penggunaan utamnya adalah sebagai miotikum pada glokoma.efek miotisnya (dalam tetes mata) dimulai sesudh 10-30 menit dan bertahan 4 -8 jam

            Toleransi dap[at terjadi setelah digunakan untuk waktu lama yang dapat di tanggulangi dengan jalan menggunakan kolinergika lain untuk beberapa waktu misalnya kalbachol atau neostikmin

            Dosis : pada glaukoma 2-4 dd 1-2 tetes larutan 1-2 % (klorida,nitrat)

            c. Neostikmin

            Senyawa ammonium kuarterner ini adalah penghambat kolinesterase reversible. Neostikmin memiliki khasiat muskarin agak kuat yang jauh melebihi efek nikotinnya yang sangat ringan. Digunakan terutama pada keadaaan otot lemah yakni diagnosa dan terapi myasthenia atonia usus dan kandung kemih, (suka buang air besar dan kecil) begitu juga dengan glaukoma. 

             Resorpsinya dari usus berlangsung buruk, seperti semua zat hidrofil. Lma kerjanya bervariasi secara individual. Plasma t 1/2nya dihidrolisa ikatan esternya oleh kolinesterase. Karena sukar melintas membran otak, maka efek pusatnya ringan.

             Efek sampingnya atas jantung dan peredaran darah lebih ringan daripada pilokarpin. Guna melawan efek muskarin ni dapat diberikan atrropin. Pada dosis berlebihan dapat menimbulkan kelemahan sehingga seolah olah obat tidak berefektif lagi. Oleh karena itu, penggunaaanya perlu dengan seksama dan pebngontrolan kontinu.

             Dosis : pada myasthenia oral rata-rata 150 mg sehari dalam dosis 4-6 dosis (bromide) pada glaukoma 1-2 dd 1-2 tetes 3-5 %larutan metal sulvat

            Piridostigmin (mestinon)

            Adalah derivate dengan efek muskarin yang ca 4 kali lebih lemah daripada neostikmin.efek sampingnya juga lebih ringan dan terutama berupa lambung usus. Mulai kerjanya lebih lama tetapi bertahan lebih lama. Khusus digunakan pada myastheniagravis.

            Dosis : oral 3-4dd 30 mg (bromide0

           d. Tacrin : tetrahidroakidrin THA, cognex

           Derivat akridin ini adalah zat anti kolinesterase reversible dengan daya terhadap SSP. Tacrin terutama digunakan untuk meningkatkan kadar ACh di otak pada Dementia Alzhaimir yang antara lain bercirikan neohormon ini di sel-sel otak tertentu

           Dosis : Oral permulaan 40 mg per hari selama 6 minggu lalu dinaikkan 40 mg setiap 6 minggu maksimum 160 mg

           e. Nikotin  Nicorette, Nicotinell TTS

           Derivat piridin ini terdapat sebagai alkoida pada daun tembakau. Nikotin diikat pada reseptor N di SSP dan SS periper dan menghasilkan efek terhadap otak, jantung ,pembuluh, saraf, lambung, usus, dan otot kerangka. Pada dosis rendah berdaya stimulasi sedangkan pada dosis tinggi ini bekerja inhibisi.

            Efek samping : tergantung pada tingginya dosis dan berupa kenaikan tensi dan frekuensi pukulan jantung juga suka tidur dan gatal-gatal, jarang iritasi, rasa takut, berkeringat, nyeri kepala, pusing, rasa letih, mulut kering, dan sekresi liur berlebihan.

Selama kehamilan dan laktasi tidak boleh digunakan.

            Dosis : chewing gum maksimum 7 dd , plester 1 dd pagi hari sebelum terapi dimulai, merokok harus dihentikan seluruhnya.