SIMPATOMIMETIKA (ANDRENERGIKA)
A. Definisi
Simpatomimetika atau Andrenergika adalah zat-zat yang dapat menimbulkan (sebagian) efek yang sama dengan stimulasi Susunan Simpaticus (SS) dan melepaskan noradrenalin (NA) di ujung-ujung sarafnya.Zat-zat dengan efek-α2 sentral yang justru menghambat system adrenergic, misalnya klonidin, tidak termasuk adrenergenika.SS berfungsi meningkatkan penggunaan zat oleh tubuh dan menyiapkannya untuk proses disimilasi. Organisme disiapkan agar dengan cepat dapat menghasilkan banyak energi , yaitu siap untuk suatu reaksi “fight,fright, or flight” (berkelahi, merasatakut,atau melarikan diri). Oleh karena itu ,adrenergika memiliki daya yang bertujuan mencapai keadaan waspada tersebut.
1. Reseptor alfa dan beta
Adrenergika dapat di bagi dalam dua kelompok menurut titk-kerjanya di sel-sel efektor dari organ-ujung, yakni reseptor-beta (Ahlquist 1948). Perbedaan antara kedua jenis reseptor didasarkan atas kepekaannya bagi adrenalian ,noradrenalin(NA) ,dan isoprenalin .reseptor alfa lebih peka bagi NA , sedangkan reseptor – beta lebih sensitive bagi isoprenalin.
Diferensial lebih lanjut dapat dilakukan menurut efek fisiologinya,yaitu dalam alfa-1 dan alfa-2, serta beta-1 dan beta-2 .Pada umumnya , stimulasi dari masing-masing reseptor itu menghasilkan efek-efek sebagai berikut:
· alfa-1 : menimbulkan vasokonstriksi dari otot polos dan menstimulasi sel-sel kelenjar dengan bertambahnya antara lain sekresi liur dan keringat.
· alfa-2 : menghambat pelepasan Na pada saraf-saraf adrenergic dengan dengan turunnya tekanan darah. Mungkin pelepasan Ach di saraf kolinergis dalam usus pun terhambat sehingga antara lain menurunnya peristaltic.
· beta-1 : memperkuat daya dan frekuensi kontraksi jantung (efek inotrop dan kronotrop)
· beta-2 : bronchodilatasi dan stimulasi metabolisme glikogen dan lemak
Lokasi reseptor ini umumnya adalah sebagai berikut:
· alfa-1 dan beta-2 ; postsinaptis, artinya lewat sinaps di organ efekto,
· alfa-2 dan beta-2 : presinaptis dan ekstrasinaptis, yaitu di muka sinaps atau di luarnya ,antara lain di kulit otak , rahim, dan pelat-pelat darah.Reseptor-a1 juga terdapat presinaptis.
Efek rangsangan.bila di suatu organ terdapat kedua jenis reseptor, maka responsnya terhadap stimulasi oleh katecholamin (adrenalin,NA ,dopamine, serotonin) agak tergantung dari pembagian dan jumlah reseptor alfadan reseptor-beta di jaringan tersebut .sebafai contohdapat disebutka bronchi, di mana terdapat banyak resptor beta-2 : disini NA hanya berefek ringan,sedangkan adrenalin dan isoprenalin menimbulkan bronchodilatasi kuat.Begitu pula di otot polos dinding pembuluh terdapat reseptor-alfa dan –beta : sedikit NA sudah bias merangsang resptor-beta -2 dengan efek vasodilatasi ,sedangkan untuk merangsang reseptor-alfa dengan efek vasokontriksi.Pembuluh kulit memiliki banyak reseptor-alfa ,maka adrenalin dan NA mengakibatkan vasokonstriksi, sedangkan isoprenalin hanya berefek ringan sekali.
Dalam tabel di bawah ini diikhitisarkan efek adrenergic yang penting.
Tabel.efek stimulasi reseptor –α dan -β
Efek α
|
efek β₁
|
efek β₂
| |
Stimulasi sirkulasi
| |||
-jantung
|
--------
|
Ino-/kronotrop +
|
Vaso> koroner
|
-perifer
|
vaso<, TD ↑
sekresi kelenjar ↑
|
--------
| |
- stimulasi SSP
| |||
- napas
|
Kontriksi mukosa hidung dan mata
|
Broncho>
| |
- kewapadaan
|
Aktiv.psikomotor ↑pupil >, nafsu makan ↓
| ||
Stimulasi metabolisme
|
Glikogenolise ↑ pelepasan asam lemak ↑
|
Sekresi insulin dan rennin ↑
|
B. Mekanisme kerja
Katecholamin berkerja sebagai “pesuruh” (transmitter) ,dan mengikat diri pada reseptor yang berada di bagian luar membrane sel.Penggabungan ini mengaktifkan sutau enzim di bagian dalam membrane sel (adenilsiklase) untuk meningkatkan pengubahan adenosintriphosphate.ATP ini kaya akan energi yang dibebaskan pada pengubahannya menjadi cAMP ( cyclic adenosinemonophosphate).peningakatan kadar cAMP di dalam sel.
Tidak semua adrenergika menghasilkansetiap efek yang diikhtisarkan di atas dengan potensi yang sama ,tetapi dengan efek bronchihanya ringan, dan di kenal pula obat yang khusus berefek bronchodilatasi dengan sedikit efek lainnya.
C . Penggolongan
Adrenergika dapat dibagi dalam dua kelompok , yakni :
a. Zat-zat yang berkerja langsung.
kebanyakan katecholamin berkerja langsung terhadap reseptor dari organ tujuan, antara lain adrenalin, NA , dan isoprenalin .Dikenal pula sejumlah zat yang bias berkerja mnurut dua prinsip , seperti efedrin dan dopamin.
b. Zat-zat dengan kerja tak langsung.
Noradrelin disintesa dan disimpan di ujung-ujung saraf adrenalis dan dapat dibebaskan dari depotnya dengan jalan merangsang saraf bersangkutan , dan dapat pula dengan pelantaraan obat-obat, seperti efedrin, amfetami, guanetidin, dan reserpin.
Penggolongan dapat pula dilakukan menurut jenis reseptor yang khusus distimulasi oleh obat,sebagai berikut ;
· efek-α + β : adrenalin, efedrin, dan dopamine.
· efek -α : NA, fenilfrin, nafazolin, dan turunan.
· efek –α2 : metildopa, klonidin, guanfasin, mungkin juga reserpin , dengan efek hipotensif.
· efek – β1+ β2 : adrenalin, efedrin, isoprenalin, isoksuprin.
· Efek – β1 : NA, oksifedrin, dan dobutamin, dengan daya kerja utama terhadap jantung(inotrop/kronotrop)
· Efek- β2 : salbutamol,terbutalin, fenoterol, dan turunannya, ritodrin, dengan khusus daya bronchodilatasi dan relaksasi rahim.
Pengolongan kimia,secara kimiawi, adrenergika dapat dibagi dalam dua kelompok, yakni :
a. derivat feniletilamin (C6H6-C-C-NH2)
yang bisa didiferensiasi lagi dalam 3 kelompok , yang dalam urutan ke bawah berkurangsifa adrenergisnya, tetapi kerjanya lebih panjang . daya menstimulasinya terhadap SSP bertambah kuat dan terkuat pada amfetamin,
Ø Katecholamin: adrenalin, NA , serta isoprenalindan turunannya , yang memiliki 2 gugus –OH pada cincin benzene
Ø Zat-zat dengan 1 gugus –OH (posisi meta): fenillefrin.
Ø Zat-zat tanpa gugus –OH : efedrin , amfetamin dan turunannya.
b. derivat imidazolin : ksilometazolin, nafazolin, dan turunannya
yang berdaya dekongestif bagi mokus hidung, (menciutkan) lebih lama dengan efek sentral yang ringan sekali.
Selektivitas bagi suatu jenis reseptor pad umumnya berkurang bila dosis semakin dinaikan dan pada dosis tinggi bahkanpraktis lenyap seluruhnya .
D. Pengunaan
Berdasarkan khasit tersebut , adrenergika digunakan pada bermacam-macam penyakit dan gangguan yang terpenting di antara adalah
o Pada shock guna memperkuat kerja jantung (β1) dan melawan hipotensi (α1) , khususnya adrenalin dan NA
o Pada asma guna mencapai bronchoditasi (β2),terutama salbutamoldan turunannya , juga adrenalin dan efedrin.
o Pada hipertensi guna menurunkan daya perifer dari dinding pembuluh dngan jalan menghambat pelepasan NA (α2) . Disamping itu juga melalui blockade reseptor α1 dan β1 (prazosin/propranolol dan turunan).
o Sebagai vasodilator perifer (β2) pada vasokonstriksi di betis dan tungkai 1 terutama zat-zat imidazolin, juga efedrin dan adrenalin.
o Sebagai midriatikum guna melebarkan pupil (α), antara lain fenilefrin dan nafazolin.
o Pada obesitas guna menekan nafsu makan untuk menunjang diet menguruskan badan, khususnya fenfluramin dan mazindol.
o Sebagai pemhambat his dan pada nyeri haid (dysmenorrhoea) berkat daya relaksasi atas otot rahim(β2) , misalnya ritodrin.
E. Efek Samping
Pada dosis biasa , adrenergika dapat menimbulkan efek samping terhadap jantung dan SSP , yaitu tachycardia dan jantung berdebar-debar , nyeri kepala, gelisah, dan sebagainya.Oleh karena itu ,adrenergika perlu digunakan secara hati-hati pada pasein yang mengidap infark jantung,hipertensi dan hipertirosis.
Bila digunakan lama seperti pada asma , adrenergika bisa menimbulkan tachyfylaxis, semacam resistensi yang terjadi dengan pesat bila obat diberikan berulang kali dalam waktu yang singkat.Yang terknal adalah efedrin dan obat-obat lain dengan kerja tak langsungakibat habisnya persediaan NA.Karena itu, obat-obat ini janganlah digunakan terus menerus, melainkan diselingi dengan obat-obat asma lainnya.
F. Zat-Zat Tersendiri
1. epinefrin : adrenalin, ultracain, lidonest 2%
bentuk –levo ini dari neurohormon SS bersama turunannya NA dibebaskan pada ujung-ujung saraf adrenergic yang dirangsangan .zat ini dihasilkanjuga oleh anak ginjal dan dan berperan pada metabolisme hidratarang dan lemak .adrenalin memiliki semua kristal adrenergic alfa dan beta ,tetapi efek betanya relatif lebih kuat( stimulasi jantung dan bronchdilatasi)
Efek utamanya terhadap organ dan proses-proses tubuh penting dapat di ikhtisarkan sebagai berikiut :
· Jantung : daya kontraksi diperkuat (inotrop positif), frekuensi ditingkatkan (chronotrop positif) ,sering kali ritmenya di ubah.
· Pembuluh : vasokonstriksi dengan naiknya tekana darah
· Pernapasan : bronchodilatasi kuat terutama bila ada konstuksi seperti pada asma atau akibat obat.
· Metabolisme ditingkatkan dengan naik nya konsumsi O2 dengan ca 25% , berdasarkan stimulasi pembakaran glikogen ( glycogenolysis) dan lipolysis .sekresi insulin dihambat , kadar glucose dan asam lemak darah ditingkatkan.
Penggunaannya terutama sebagai analepticum , yakni obat stimulant jantung yang aktif yang aktif sekali pada keadaan darurat ,seperti kolaps,shock anafilaktis , atau jantung berhenti .Obat ini sanagat efektif pada serangan asma akut ,tetapi harus sebagai injeksi krena peroral diuraikan oleh getah lambung .Atas dasar efek vasokonstriksinya sering kali ditambahkan pada injeksi anestetika local guna memperpanjang kerjanya >atau , didalam tetes hidung bila tersumbat karena pilek , kerjanya pesat tetapi singkat .Pada glaukom tertentu di gunakan untuk menurunkan tekanan intraokuler.Efek ini sebetulnya sangat Paradoksal , karena antagonis adrenalin (beta-blockers seperti timolol)banyak digunakan untuk indikasi yang sama.
Efek sampingnya yang penting pada dosis tinggia adalah necrosis jari-jari akibat vasokonstriksi dan akhirnya kolaps.
Dosis : pada shock anafilaktis i.m./s.c. 0,5 mg (garam H-tartrat), i.v. hanya diberikan dalam keadaan gawat 0,1-0,25 mg ,bila perlu diulang setiap 5-15 menit .Pada asma s.c.
Norepinefrin (noradrenalin,levarterenol) adalah derivate tanpa gugs metilpada atom N ( jerm. NOR = N ohne Radikal).Neurohormon ini khusus,y berkhasiat langsuns terhadap reseptor-alfa dengan efek vasokontriksi dan naiknya tensi.Efek betanya hanya ringan kecuali kerja jantungnya (ßi).Bentuk dekstronya, seperti pada epinefrin, tidak digunakan karena ca 50 kali kurang aktif.Karena efek sampingnya bersifat lebig ringan dan lebih jarang terjadi, maka norinefrin lebih mudah disukai penggunaannya pada shock dan sebagainya,Atau sebagai obat tambahan pada injeksi anestetika local.
Dosis: pada shockinfus i.v 8-12 mcg/menit dari larutan4 mg/1 larutan glukosa 5%.
2. Orsiprenalin (metapeoteranol, alupent,silomat)
adalah isomer dengan kedua gugus-OH dalam posisi-ortho.Khasiatnya sama dengan isoprenalin, tetapi milai kerjanya lambat dengan efek yang lebih lama, sampai 4 jam. Resorpsinya dari usus baik.Efek sampingnya terhadap jantung tidak begitu nyata seperti isoprenalin.Dengan tersedianya –mimetika yang lebih selektif dan aman (seperti salbutamol), obat ini dan isoprenalin sudah sangat berkurang penggunaannya pada asma.
Dosis: oral 4 dd 10-20 mg (sulfat) atau sebagai inhalasi larutan 5%.
3. Fenilefrin: Prefrin, Benadryl DMP, Vibrocil.
Derivat-adrenalin ini (1993) hanya memiliki1 OH pada cncin benzene. Obat ini terutama berdaya alfa-adrenergis yang ca 10 kalilebih lama.Tidak menstimulasi SSP, efek jantungnya ringan sekali.berdaya vasokonstriksi perifer dengan meningkatkan tensi, maka digunakan pada keadaan hipotensi (kolaps).Penggunaan lain adalah sabagai midriatikum pada pemeriksaan mata (larutan klorida 5-10%), juga sebagai dekongestivum hidung dan mata (larutan 0,125-0,5%) dala banyak sediaan kombinasi anti-flu bersama analgetika, antihistaminika dan antitussiva.
Dosis: Oral 3 dd 20 mg
4. Etilefrin (Etafedrin, Decolsin)
adalah homolog dengan gugus-etil sebagai ganti metal pada atom-N.Daya kerjanya sama, tetapi lebih kuat dan lebih lamadari fenilefrin. Obat ini digunakan pula sebagai obat pelancar sirkulasi, terutama pada lansia guna meningkatkan prestasi fisik dan mental, juga dalam sediaan kombinasi antiflu.
Dosis : Oral 3 dd 5 mg.
5. I-Efedrin (F.I): Asamasolon, Bronchicum.
Alkaloida dari tumbuhan Efedra vulgaris ini (1887) sudah digunakan di Cina lebih dari 5000 tahun (Ma Huang), kini dibuat sintetis.Dlam molekulnya tidak terdapat lagi gugus-OH fenolis, larutannya dalam air lebih stabil dari adrenalin.
Daya kerja senyawa-levo ini sama dengan adrenalin (efekα dan ß), tetapi lebih lamah.Daya kerjanya atas SSP relative lebih kuat daripada atas jantung dan bertahan lebih lama.Lagi pula selain bekerja langsung terhadap reseptor di otot plos dan jantung, juga secara tak kangsung bias membebaskan NA dari depotnya.Penggunaan utamanya adalah pada asma berkat efek bronchodilatasi kuat (ß2), sebagai docongestivum dan midriativum yang kurang merangsang dibandingkan dengan adrenalin.Banyak sediaan asma OTC menagndung eferin, yang pada orang-orang peka atau pentakaran terlampau tinggi dapat efek pusat dan jantung yang tak diinginkan.
Resorpsinya dari usus baik, Broncholidatasi sudah nampak dalam 15-60 menit dan bertahan 2-5 jam. Plasma T1/2nya 3-6 jam tergantung dari PH.Dlam hati sebagian zat dirombak , ekskresinta berlangsung lewat urin khusus secara utuh.
Efek sampingnya. Pada dosis biasa sudah bisa terjadi efek pusat, seperti gelisah, cemas, dan sukar tidur, sedangkan pada over dose moncul tremor dan tachycardia, aritmia serta debar jantung,Wanita hamil di perbolehkan menggunakan efedrin.Efedrin dimasukkan kedelamobat-obat doping.
Dosis. Pada asma 3-4 dd 25-50 mg (-HCL), anak-anak2-3 mg/kg sahari dalam 4-6 dosis.Tetes hidung larutan-sulfat 0,5-2%, dalam tetes mata 3-4%.
6. Pseudo-efedrin (d-efedrin, isoefedrin, Actifed, Sinutab, Sudafed, Polaramin exp)
Adalah isomaer-dekstro (1956) dengan khasiat yang sama. Daya bronchodilatasi lebih lemah, tatapi efek sampingnya terhadap SSP dan jantung juga lebih ringan sedikit. Plasma T1/2nya ca 7 jam, tetapa lenih singkat di dalam urit asam. Obat ini juga banyak digunakan dalam kombinasi untuk flu.
Dosis: Oral 3-4 dd 60 mg (HCL,Sulfat)
7. Fenilpropanolamin (norefedrin, Rhinotussal, Sinutab, Triaminic)
Adalah derivate tanpa gugus-CH pada atom-N dengan khasiat yang menyerupai efedrin. Kerjanya lenih panjang, Efek sentral dan efek jantung lebih ringan. Namun pada ca 20%dari pemakaian tekanan darahnya meningkat dengan nyata. Banyak sekali kombinasi sediaan OTCanti-flu dengan obai ini beredar di pasaran.
Dosis Oral 3-4 dd 25-15 mg.
8.Oksifedrin (lidamen)
Adalah derivate dengan kerja khusus terhadap jantung : kontraksi dam sirkulasi diperkuat tanta
Dosis oral 3dd 8-16 mg( klorida) p.c karena merangsang mukosa. i.v 1-3 dd 2-4 mg) perlahan.
9. Derivat Imidazolin (1)
Senyawa tnt memiliki efek α-adrenergis langsung dengan vasokonstriksi tanpa stimulasi SSP. Khususnya digunakan sebagai dekongestivumpada selaput lender beengkak di hidung dan mata, pilek, selesma, (rhinitis, coriza), hay pever, sinusitas, dan sebarainya. Kerjanya lebih lama dari efedrin.
Penggunaannya sebagai tetes hidung supaya jangan lebih lama dari 3-45 hari karena dapat menimbulkan pilek kronis dengan hidumg mamapet akibat vasodilatasi (rebount efek).
Efek samping. Bayi dan anak kecil jangan diberikan lama obat ini karena dapat di absorbsi dari mukosa dengan menimbulkan defresi SSP. Gejalanya berupa rasa kantuk, pening, hipotermi, dan bradycardia, bahkan koma juga terjadi pada overdose.
10.1. Oksimetazolin : Afrin, Ilidin = Nasivin.
Derivat imidazolin ini (1961) bekerja langsung terhadap reseptor-alfa tanpa efek atas reseptor-beta. Setelah diiteteskan di hidung dalam waktu 5-10 menit terjadi vasokontriksi mukosa yang bengkaka dan kemampetan hilang Efeknya bertahan 5 jam.
Efek sampingnya dapat berupa rasa terbakar dan iritasi dari selaput lender hidung hingga menimbulkan bersin.
Dosis : anak-anak diatas 12 tahun dan dewasa 1-3 dd 2-3 tetes larutan 0,05 %(HCL) di setiap lubang hidung. Amak-anak 2-10 tahun larutan 0,025%.
10.2. Ksilometazolin (orivin) adalah derivate (1959) dengan daya kerja dan penggunaan sama.
Dosis : nasal 1-3 dd 2-3 tetes larutan 0,1 (HCL) maks 6 x sehari. Anak-anak 2-6 thn larutan 0,05%.
10.3 Nafazolin (albalon, privine, Vasacon) adalah derivate paling tua (1941), dengan sifat sama , tetapi kerjanya lebih singkat, rata-3 jam, sehingga resiko rebount-kongesti lebih besar.
Dosis : okuler 1-4 dd 1-2 tetes larutan 0,05-0,1 % HCL.
10.4. Tetrahidrozolin (tetyzolin, Visine) adalah derivate (1954) dengan efek dimata yang lebih panjang, sampai 4-8 jam.Berhubung resiko terhadap hyperemia, maka penggunaanya lebih lama dari 3-4 hari tidak dianjurkan.
Dosis : sebagai tetes mata 0,05% 2-4 dd 1-2 gtt.
11. Amfetamin
Psikotimulansia. Termasuk kelompoi psikotimulansia yangmencirikan menstimulasi SSP dan memperkuat pernapasan yang dihambat oleh obat-obat sentral lain. Aktivitas mental dan fisik meningkat, begitu pula inisiatif dan kelincahan, kepercayaan paa diri sendiri dan prestasi diperbesar , sedangkan rasa kantuk dan keletihan dihilangkan sementara.Ampetamin juga menimbulkan rasa nyaman , maka berdasarkan sifat psikis ini juga sebagai obat anti depresi.
Kelompk amfetamin juga disebut wekamin dan meliputi (desk)ampetamin, metamfetamin, ecstasy (XTC) dan metal fenidat.
12. Deksampetamin : desokinorefedrin, Dexedrin
Isomer-dekstro ini dari amfitamin (1935) memiliki khasiat 2 x lebih kuat dari pada bentuk rasemisnya (benzedrin0 dan ca 4 x lebih kuat dari pada bentuk-levonya. Penggunaan khusus pada penyakit narkolepsi dan ADHD pada anak-anak yang hiperaktif. Ampetamin juga niasa nya digunakan sebagai doping.
Resorpsinya dari usus naik, kerjanya bertahan 4 -24 jam. Didalm hati obat ini senagai dimetabolisasi, dan bagian terbesar diekskresika lewat urin secara utuh.
Efek sampingnya berupa efek pusat, seperti gelisah, rasa takut, susah tidur, dan kecenderungan berbicara terus. Penggunaan yang lam pada dosis tinggi dapat menyebabkan psikose, dan depresi hebat, juga efek adrenergis, seperti tachycardia, naiknya tensi, aritmia, mulut kering, dan midriasis. Gangguan lambung-usus dan reaksi kulit serta berkurangnya libido datpat terjadi.
Dosis : Pada narkolepsi 2dd 5 , dinaikkan setiap minggu dengan 10 mg sampai dicapai respon optimal, maksimun 69 mg per hari.
Pada ADHD permulaan 2,5 mg (3-5 thn) atau 5-10 mg (diatas 6 tahun ) sehari, bila perlu dinaikkan setiap 7 hari sampai rata-rata 20-4o mg sehari.
13.1. Estacy ( XTC ,metilendioksimetamfetamin, MDMA).
Termasuk kelompok drugs yang efeknya membebeaskan jiwa (halusinogen) dengan terjadinya berturut-turut desorientasi , perasaan senang dan nyaman yang bertahan ca 4 jam. Toleransi muncul dengan cepat . Kombinasinya dengan alcohol dapat meningkatkan risiko kerusakan otot jantung.
13.2.Metilfenidat : Ritalin
Derivat-periridil ini (1954) berbeda strukturnya dngan amfetamin, tetapi sifatnya mirip. Bekerja menstimulasi SSP hingga batas lelelahan fatal dapat dilampaui. Selain itu obat ini dapat kelelaham fatal dapat dilampaui.Mekanisme kerjanya re-uptake dopamine dan noradrenalin
Resopsinya dari usus cepat dan praktis lengkap BAnya hanya 30% karene FPE bessar, PPnya rata 21 % plasma t1/2 nya 2 jam. Ekskresinya berlangsung dengan urin.
Efek sampingnya dapat berupa nervositas, tachycardia, sukar tidur, dan anoreksia, nyeri perut lebih sering pad anak-anak.Efk lainnya pusing, gangguan penglihatan, dyskinesia, dan kejang otot. Efek sentralnya (euphoria,eksitasi, gelisah) menyerupai efek drug kokain tetapi bertahan 4 x lebih lama.
Ketergantungan psikis dappat terjadi , seperti amfetamin lain, pada orang yang peka, ketergantungan fisik seperti pad anarkotika tidak terjadi. Wanita hamil tidak boleh minum obat ini, karena dapat merusak janin.
Dosis : Pada narkolepsi oral 2-3 dd 10 mg ½ jam a.c. Pada ADHD anak-anak 6 tahun lebih permulaan 0,25 mg/kg/hari dalam 2 dosis, lalu dinaikkan setiap minggu sampai 2 mg/kg, maksimum 60 mg per hari.
No comments:
Post a Comment
Sebagai pembaca yang baik, koment yah. Makasih